吲哚酮螺四氢硫代吡喃类抗肿瘤衍生物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及医药【技术领域】，具体涉及一类吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物及其制备方法与在制药中的应用。吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物是新发现的具有全新结构的抗肿瘤化合物，该化合物的结构如通式I或通式II所示，具有明显抗肿瘤活性。本发明还提供了该类吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物的制备方法，以及在制备抗肿瘤药物中的应用。
【专利说明】吲哚酮螺四氢硫代吡喃类抗肿瘤衍生物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药【技术领域】，具体涉及一类吲哚酮螺四氢硫代吡喃类抗肿瘤衍生物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]螺吲哚酮骨架作为天然产物和活性分子的优势骨架，受到了有机合成和药物化学研究人员的广泛关注。目前，已经报道了多样性的螺吲哚酮类化合物，并发现具有广泛的药理活性，如孕激素受体调节剂(Jay E.Wrobel et al, Design, Synthesis, and SAR of NewPyrroIe~0xindoIe Progesterone Receptor Modulators Leading to5_ (7-Fluoro_3, 3_dimethyl-2-oxo-2, 3-dihydro-lH-1ndol-5-yl)-1-methyl-lH-pyrrole-2-carbonitrile(ffAY-255348), J.Med.Chem.2008，51:1861-1873)、抗艾滋病(Singh RK.et al, Rhodium(II)acetate-catalyzed stereoselective synthesis, SAR and ant1-HIV activity of noveloxindoles bearing cyclopropane ring, Eur.J.Med.Chem.2011，46:1181—1188)、抗月中瘤(W02008055812A1)、抗结核病(Waldmann, H.et al, Identification of thiazolidinonesspiro-fused to indolin-2-ones as potent and selective inhibitors of theMycobacterium tuberculosis protein tyrosine phosphatase B,Angew.Chem.1nt.Ed.Engl.2010, 49:5902-5905) > 抗痕疾(Diagana, Τ.T.et al, Spiroindolones, apotent compound class for the treatment of malaria, Science2010,329:1175-1180)和 MDM2 抑制剂(Wang, S.et al, Structure-based design of potent non-peptideMDM2inhibitors, J.Am.Chem.Soc.2005，127:10130-10131)等。
[0003]在本发明中，我们首次构建了含有四个手性中心的吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物。这些衍生物具有全新的骨架结构，并可以通过控制催化剂二芳基脯氨醇硅醚的构型得到d-型或1-型的异构体。这类衍生物具有较强的抗肿瘤活性，可以进行抗肿瘤药物的开发。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是提供一类具有全新骨架结构的吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物，本发明的另一目的是提供该类吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物的制备方法，本发明的第三目的是提供该类吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物的应用。
[0005]本发明的第一方面，是提供一类吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物(包括其消旋体，以及d-型或1-型异构体)，所述的化合物的结构如通式I或通式II所示:
[0006]
【权利要求】
1.一类吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物，包括其消旋体、d-型或1-型异构体，其特征在于，该化合物的结构如通式I或通式II所示:
2.根据权利要求1所述的一类吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物，包括其消旋体、d-型或1-型异构体，其特征在于， 其中， Ri表不:氢*、卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氣基、低级烷基氣基、低级环烷基氣基、硝基、酰胺基、低级环烷基酰胺基。
3.根据权利要求1所述的一类吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物，包括其消旋体、d-型或1-型异构体，其特征在于， 其中， R2中的各种杂环为呋喃、噻吩、吡啶。
4.根据权利要求1所述的一类吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物，包括其消旋体、d-型或1-型异构体，其特征在于，该化合物的结构如通式I所示，其中的R1、R2、R3的组合如下:
5.根据权利要求1所述的一类吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物，包括其消旋体、d-型或1-型异构体，其特征在于，该化合物的结构如通式II所示，其中的R1、R2、R3的组合如下:
6.如权利要求1所述的一类吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物，包括其消旋体、d-型或1-型异构体的制备方法，其特征在于，该制备方法的反应流程如下:
7.如权利要求1至5任一所述的一类吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物，包括其消旋体、d-型或1-型异构体在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的一类吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物，包括其消旋体、d-型或1-型异构体在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的肿瘤为肺癌、肠癌、乳腺癌，或肝癌。
【文档编号】A61P35/00GK103992334SQ201410233972
【公开日】2014年8月20日 申请日期:2014年5月29日 优先权日:2014年5月29日
【发明者】盛春泉, 张万年, 王胜正, 蒋琰, 张永强, 董国强, 缪震元, 姚建忠, 武善超, 李振钢, 何世鹏 申请人:中国人民解放军第二军医大学