包含瑞格列奈和二甲双胍的双层片及其制备方法
【专利摘要】本发明提供一种包含瑞格列奈和二甲双胍的双层片及其制备方法，其特征在于，包含含有瑞格列奈或其可药用的盐的第1层和含有二甲双胍或其可药用的盐的第2层。
【专利说明】包含瑞格列奈和二甲双胍的双层片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及包含瑞格列奈和二甲双胍的双层片，更具体地，本发明涉及一种降血 糖复合制剂，其为含有瑞格列奈及二甲双胍的双层片。更具体地，本发明涉及一种双层片， 其为含有瑞格列奈及二甲双胍的药物组合物，两种药物的释放互不干涉，施用于生物体内 时，各药物表现出的溶出模式表现出与各药物单一制剂相似的溶出模式。此外，本发明涉及 一种双层片，其特征在于，为含有瑞格列奈及二甲双胍的双层片，其包含浓甘油，以防止由 制备、保管、流通的外部原因引起的层间分离。
【背景技术】
[0002] 在糖尿病的治疗中，作为口服降血糖剂，多数使用磺酰脲类药物。然而，由于磺酰 脲类药物的作用时间长且与血糖的状态无关地促进胰岛素的分泌，因此低血糖发生频率 高，在长时间用磺酰脲类药物治疗的情况下，β -细胞对药剂的反应变得迟钝，反之，高浓度 的磺酰脲类妨碍胰岛素的生物合成。
[0003] 作为弥补如上所述的磺酰脲类药物的缺点的药物，瑞格列奈作为格列奈 (Meglitinide)类的药物，与磺酰脲类药物相比，其作用持续时间短，较少刺激β -细胞，因 此低血糖、体重增加的副作用少。由于瑞格列奈的主要排泄途径不是肾脏排泄，而是胆汁排 泄，因此肾脏异常患者也能够安全使用。
[0004] 二甲双胍（1，1-dimethylbiguanide hydrochloride)作为用于糖尿病患者的首选 治疗剂的药物，其是抑制肝的葡萄糖合成、改善末梢组织的抗胰岛素性的双胍类药物。
[0005] 另一方面，在UKPDS49中显示出如下结果：随着糖尿病进展，仅靠磺酰脲类、二甲 双胍或胰岛素的单一疗法就难以控制血糖，糖尿病诊断3年后50%的患者、9年后75%的患 者需要联合疗法（The Journal of the American Medical Association, 281 (21)，2005-12)。 此外，据悉如果合理联合使用口服药物，则不仅可以降低额外的胰岛素注射反复施 用的必要性，还可以将糖化血红蛋白保持为低状态，从而有助于预防血管综合症。 (Diabetologia2003:46(suppl1))
[0006] 特别是，关于如上所述的联合疗法，有如下的研究结果：可以将具有胰岛素分泌促 进机制的同时比磺酰脲类胰腺刺激少的瑞格列奈和降低抗胰岛素性并作为糖尿病首选药 物而广泛使用的二甲双胍的各成分所具有的效果以一个剂型实现，与瑞格列奈和二甲双胍 各自单独施用相比，当将作为2型糖尿病治疗剂的首选药物而广泛使用的二甲双胍与瑞格 列奈并用时，显著降低空腹血糖（FPG)和糖化血红蛋白。（Diabetes Care. 1999:22:119? 124)
[0007] 根据如上所述研究结果，在美国专利第6677358号中，虽然公开了包含二甲双胍 及瑞格列奈的药物组合物，但在该文献中只公开了通过并用上述两种药物而获得的药理效 果，而没有公开具体的药物剂型。
[0008] 在国际申请公开公报W02008/037807号中，公开了包含二甲双胍及瑞格列奈的药 物组合物，在该文献中，公开了在制备包含瑞格列奈的预制剂（pre-formulation)后，将其 与二甲双胍颗粒混合并压片的方法，此时，教导了包含瑞格列奈的预制剂的相对湿度应当 保持为小于25%。
[0009] 然而，在制备2种成分类的复合制剂时，另行制备含有特定成分的预制剂，并将其 相对湿度保持为特定数值以下，这在实际制备工艺中并不可取，因此，在制备工艺中存在对 无需特别考虑如上所述的湿度就能够制备的新的制备方法的需求。
[0010] 现有技术文献
[0011] 专利文献
[0012] 专利文献0001 :美国专利第6677358号
[0013] 专利文献0002 :国际申请公开W02008/037807号
【发明内容】
[0014] 所要解决的课题
[0015] 由此，本发明所要解决的课题在于，以包含瑞格列奈和二甲双胍的药物组合物来 提供不同于以往技术、无需特别考虑制备工艺中的湿度就能够制备的双层片及其制备方 法。
[0016] 此外，本发明所要解决的课题在于，在将瑞格列奈和二甲双胍构成为双层片的情 况下，由于得到制备、保管及流通中容易发生层间分离的知识，因此作为能够防止像这样的 层间分离的方法，提供包含浓甘油的新颖的双层片及其制备方法。
[0017] 课题的解决方法
[0018] 作为用于解决上述课题的方法，本发明提供如下技术解决原理。
[0019] 提供一种双层片，其特征在于，包含：含有瑞格列奈或其可药用的盐的第1层；和 含有二甲双胍或其可药用的盐的第2层。
[0020] 提供涉及上述双层片的双层片，其特征在于，上述第1层或上述第2层包含浓甘油 作为层间分离防止剂。
[0021] 提供涉及上述双层片的双层片，其特征在于，上述第1层包含浓甘油。
[0022] 提供一种双层片的制备方法，该双层片的特征在于，包含含有瑞格列奈的第1层 及含有二甲双胍的第2层，该制备方法的特征在于，包括 ：
[0023] (a)步骤，制备构成含有瑞格列奈的第1层的颗粒；
[0024] (b)步骤，制备构成含有二甲双胍的第2层的颗粒；
[0025] (c)步骤，将构成上述第2层的颗粒压片；及
[0026] (d)步骤，在由上述（c)步骤中压片的片剂上放入构成第1层的颗粒来压片为双层 片，
[0027] 在双层片的制备方法中，上述第1层或第2层包含浓甘油。
[0028] 发明效果
[0029] 根据本发明，作为包含瑞格列奈及二甲双胍的药物组合物，其不用另行考虑制备 工艺中的湿度就能够制备与各自单一成分的溶出模式类似的双层片，特别是，实现防止在 瑞格列奈及二甲双胍的双层片中容易出现的层间分离现象的效果。
【专利附图】
【附图说明】
[0030] 图1表示根据本发明的双层片的概略结构。
[0031] 图2表示在根据本发明的双层片中，瑞格列奈的溶出实验结果。
[0032] 图3表示在根据本发明的双层片中，二甲双胍的溶出实验结果。
【具体实施方式】
[0033] 根据本发明的双层片，其特征在于，在第1层中含有瑞格列奈或其可药用的盐，在 第2层中含有二甲双胍或其可药用的盐。以下，具体说明构成本发明的双层片的各成分的 特性及种类。
[0034] -第 1 层
[0035] 根据本发明的双层片的第1层可以含有瑞格列奈或其可药用的盐。第1层可以以 含有瑞格列奈的颗粒来制备，在制备结合液后，将瑞格列奈和碱性添加剂、层间分离防止剂 溶解于结合液中，另行混合可药用的赋形剂，用结合液搅拌并干燥，用目筛过筛而制备湿颗 粒后，后混合可药用的赋形剂并制备颗粒。
[0036] 根据本发明的上述碱性赋形剂的具体例子可以举出：如NaHC03、CaC0 3、MgC03、 ΚΗ2Ρ04、Κ2ΗΡ03、三碱基磷酸钙等碱性无机物、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、葡甲胺、硅酸铝镁、偏 硅酸铝镁、它们的盐及它们的混合物，优选为NaHC0 3、CaC03、MgC03及其混合物，但不局限于 此。
[0037] 借助上述碱性添加剂的存在，可以提高作为难溶性药物的瑞格列奈的溶解度，最 终可以提商瑞格列奈的生物体利用率。
[0038] 结合液可以将可药用的结合剂溶于精制水中来制备，虽然不限定结合剂的种类， 但可以是选自由聚维酮K30、泊洛沙姆407、褐藻酸、褐藻酸钠、羧甲基纤维素钠、乙基纤维 素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、明胶、淀粉及预明胶化 (预胶化）淀粉组成的组中的1种以上的化合物。
[0039] 特别地，作为本发明的特征结构，在第1层中可以包含浓甘油，依据本发明人的研 究，得到在由瑞格列奈及二甲双胍构成双层片的情况下容易发生层间分离现象的知识，从 而了解到需要用于防止该现象的其他方法。由此，在向第1层添加浓甘油的情况下，得到在 无需特别的其他额外考虑，例如，制备工艺中的湿度的情况下，也能够防止双层片的层间分 离现象的知识。
[0040] 此外，作为为了制备第1层的颗粒所需的药用赋形剂，可以例举无水磷酸氢钙、微 晶纤维素、预明胶化淀粉、氧化铁红，但不局限于此。此外，在第1层中可以混合可药用的 崩解剂及润滑剂及任意的其他赋形剂，上述崩解剂可以是选自由褐藻酸、褐藻酸钠、羧甲基 纤维素钠、微晶纤维素、粉末状纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、预明胶化（预胶 化）淀粉、羟基乙酸淀粉钠及淀粉组成的组中的1种以上的化合物，上述润滑剂可以是选自 由硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、硬脂酰富马 酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸、硬化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠及滑石组成的组中的1种以上的 化合物。但是，不局限于此。此外，上述其他赋形剂和辅助剂可以是稀释剂、着色剂、防粘着 剂或它们的混合物，但不局限于此。
[0041] 此外，为了改善瑞格列奈的难溶性性质，在第1层中可以进一步包含表面活性剂。 表面活性剂能够改善水性颗粒化、压缩后能够使片剂的排出容易、能够促进药理活性成分 的溶解加速化。作为能够使用的表面活性剂的代表例子，可以例举月桂基硫酸钠、泊洛沙 姆、聚山梨酯及它们的混合物，特别地，优选泊洛沙姆，但不局限于此。作为本发明的实施 例，上述表面活性剂优选只存在于瑞格列奈层中以提高稳定性，但不局限于此。
[0042] 作为优选的实施例，在上述第1层中，以第1层的重量为基准，可以含有：（a)约 0. 25至约1重量％、更优选为1重量％的瑞格列奈；(b)约0. 5至约3重量％的碱性添加 剂；（c)约0. 5至约3重量％的层间分离防止剂；（d)约80至99. 5重量％的稀释剂；（e)约 0. 5至5重量％的结合剂；（f)约5至15重量％的崩解剂；（g)约0. 5至约3重量％的润滑 齐U ;及（h)0. 1重量％以下、更优选为约0.05至约0. 1重量％的着色剂。
[0043] -第 2 层
[0044] 根据本发明的双层片的第2层含有二甲双胍。例如，可以用将聚维酮K30溶于乙 醇和水中的结合液对二甲双胍进行搅拌并干燥，用目筛过筛而制备湿颗粒后，放入硬脂酸 镁并混合来制备。此外，在第2层中可以任意包含稀释剂及任意其他赋形剂和辅助剂，崩解 剂有羟丙基纤维素、交联聚维酮、淀粉葡糖酸钠、交联羧甲基纤维素钠等，可以从通常使用 的崩解剂中适当选择。此外，上述润滑剂有硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、滑石、甘油脂肪酸酯 类、甘油二山嵛酸酯等，可以从通常使用的润滑剂中适当选择。
[0045] 特别是，在本发明的第2层中，可以含有浓甘油作为层间分离防止剂。依据本发明 人的研究，得到在由瑞格列奈及二甲双胍构成双层片的情况下容易发生层间分离现象的知 识，从而了解到需要用于防止该现象的其他方法。由此，在向第2层添加浓甘油的情况中， 得到在无需特别的其他额外考虑，例如，制备工艺中的湿度的情况下，也能够防止双层片的 层间分离现象的知识。
[0046] S卩，在本发明中，可以将浓甘油包含于第1层及/或第2层中，由此，能够有效防止 由瑞格列奈及二甲双胍构成的双层片的层间分离。
[0047] 作为优选的实施例，在第2层中，以第2层的重量为基准，可以含有：45?98重 量％的二甲双胍；约〇. 5?3重量％的层间分离防止剂；约2至55重量％的如稀释剂、崩解 剂那样的用于制备颗粒的成分；约〇. 5至3重量％的润滑剂。
[0048]-双层片压片
[0049] 根据本发明的双层片为将包含瑞格列奈或其可药用的盐的颗粒作为第1层、将包 含二甲双胍或其可药用的盐的颗粒作为第2层的双层片，其特征在于，使用浓甘油作为层 间分离防止剂使第1层和第2层不发生分离。特别是，由于第1层中包含的碱性添加剂及浓 甘油，因此能够在提高稳定性的同时实现优异的溶出模式，从而获得防止层间分离的效果。
[0050] 根据本发明的双层片可以以如下步骤制备：
[0051] (a)步骤，制备构成含有瑞格列奈的第1层的颗粒；
[0052] (b)步骤，制备构成含有二甲双胍的第2层的颗粒；
[0053] (c)的步骤，将构成上述第2层的颗粒压片；及
[0054] (d)步骤，在上述（c)步骤中压片的片剂上放入构成第1层的颗粒来压片为双层 片。
[0055] 特别地，本发明的特征在于，在上述第（a)步骤或（b)步骤中包含浓甘油。
[0056] 在根据本发明的双层片的制备中使用的各种工艺可以依据常规工艺来进行。
[0057] 以下，依据下述实施例来进一步详细说明本发明。但，下述实施例只用于例示本发 明，本发明不局限于这些实施例。
[0058] 实施例1
[0059] 包含瑞格列奈的颗粒的制备
[0060] 为了制备包含瑞格列奈的颗粒，以如下述表1所示的组成来准备将聚维酮K30和 泊洛沙姆407溶于水的结合液。将瑞格列奈、葡甲胺、浓甘油溶解于该结合液中。另行混合 无水磷酸氢钙、微晶纤维素、预明胶化淀粉、氧化铁红，用溶解有瑞格列奈的混合物对其进 行搅拌并干燥，用目筛过筛而制备湿颗粒后，放入交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁并混合， 从而制备瑞格列奈颗粒。
[0061] 包含二甲双胍盐酸盐的颗粒的制备
[0062] 以如下述表1所示的组成，用将聚维酮K30溶于乙醇和水的结合液对二甲双胍盐 酸盐进行搅拌并干燥，用目筛过筛而制备湿颗粒后，放入硬脂酸镁并混合，从而制备二甲双 胍盐酸盐颗粒。
[0063] 使用双层片压片机，将二甲双胍盐酸盐颗粒作为第2层、将瑞格列奈颗粒层作为 第1层来压片双层片，从而完成了 2mg当量的瑞格列奈和500mg当量的二甲双胍盐酸盐的 双层片复合制剂。
[0064]【表1】
[0065]
【权利要求】
1. 一种双层片，其特征在于，包含： 含有瑞格列奈或其可药用的盐的第1层；和 含有二甲双胍或其可药用的盐的第2层。
2. 如权利要求1所述的双层片，其特征在于，所述第1层或所述第2层包含浓甘油作为 层间分离防止剂。
3. 如权利要求2所述的双层片，其特征在于，所述第1层包含浓甘油。
4. 一种双层片的制备方法，所述双层片的特征在于，包含含有瑞格列奈的第1层及含 有二甲双胍的第2层，所述制备方法的特征在于，包括 ： (a) 步骤，制备构成含有瑞格列奈的第1层的颗粒； (b) 步骤，制备构成含有二甲双胍的第2层的颗粒； (c) 步骤，将构成上述第2层的颗粒压片；及 (d) 步骤，在由上述（c)步骤中压片的片剂上放入构成第1层的颗粒来压片为双层片， 在所述双层片的制备方法中，所述第1层或第2层包含浓甘油。
【文档编号】A61K9/20GK104208032SQ201410236348
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2014年5月29日 优先权日:2013年5月29日
【发明者】金相基, 崔正铉, 朴赞艾, 申桓守 申请人:多林生物技术株式会社