用于治疗黄褐斑的药物制剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种用于治疗黄褐斑的药物制剂，其原料药包括白芷、西红花、延胡索、卷柏、鸡血藤、巴戟天、菟丝子、泽泻、牛膝、柴胡、芡实、太子参、桂枝、佛手、天竺黄、山茱萸、桑寄生、刺五加、苏合香、八宝茶、没药、木瓜、山大黄、鸭儿芹、忍冬藤、蓍草、冬凌草、紫草和玄参。其在治疗黄褐斑方面具有突出整体调节、副作用小、疗效稳定等优点，故成为治疗黄褐斑的有效理想途径。
【专利说明】用于治疗黄褐斑的药物制剂 【技术领域】
[〇〇〇1] 本发明涉及中医药【技术领域】，尤其涉及一种用于治疗黄褐斑的药物制剂。 【背景技术】
[0002] 黄褐斑是一种临床常见的获得性色素沉着性皮肤病，俗称"蝴蝶斑" "肝斑""孕 斑"，属中医"黧黑斑"范畴。其临床特征为淡黄色或黄褐色斑片，不规则分布在前额或两颊 处，无鳞屑，无瘙痒等症状。黄褐斑好发于中青年女性，主要诱因有精神因素、日晒、化妆品 使用不当、妊娠、口服避孕药及抗癫痫药物等。其发展缓慢，病势绵延，影响到患者面部美 观，导致部分患者产生严重思想负担。目前医学界对此疾病尚无满意的疗法。。
[0003] 目前黄褐斑的真正发病原因尚不清楚，大多数研究认为和如下因素有关：紫外线 照射、雌激素、孕激素水平、妊娠、口服避孕药、内分泌失调、子宫卵巢疾病、血清铜含量、慢 性酒精中毒、肝病、胆囊炎、结核、激素治疗、化妆品、光敏性药物、氧自由基、皮肤微生态改 变、抗癫痫药、情绪波动、遗传因素等等。可能和雌激素刺激黑素细胞分泌黑素体，孕激素促 使黑素体的转运和扩散，黄体酮促进色素沉着的发展有关。西医治疗本病主要采用口服维 生素C、维生素E、谷胱甘肽，局部外用皮质类固醇、维A酸霜、氢醌、壬二酸，化学剥脱、机械 磨削术、冷冻、激光治疗、换肤等等，上述方法之中，部分外用药物副作用较大，如皮质类固 醇，使用过程中易出现皮肤萎缩和毛细血管扩张。而运用化学剥脱、冷冻、机械磨削术、换肤 术等手段治疗具有一定的风险，比如操作不当，极易发生继发感染，影响愈后，甚至留下瘢 痕组织,且复发率高。
[0004] 中医古籍有"黧黑斑者，水亏不能制火，血弱不能华肉，以致火燥结成斑黑，色枯不 泽"之说；又云："面尘即面色如尘垢，日久煤黑，形枯不泽，或起大小黑斑与面肤相平"，此 为对黄褐斑的典型描述。以上论述足以说明本病与脏腑，尤其与肝脾肾三者关系甚密。肝 郁、脾虚、肾亏，脏腑功能失调致气血不能上荣于面，瘀阻肌肤，发为面斑。症多虚实夹杂，但 气滞、血虚、血瘀为其病机和本质。中医认为黄褐斑的病因病机概括为以下几个方面：精血 不足，不能上荣于面；或气血痰瘀积滞皮下，色素沉着而致；或肝郁气滞，郁久化热，灼伤阴 血，致使颜面气血失和而发病；或脾虚生湿，湿热蕴结，上蒸于面所致；也有人认为与冲任 有关，冲任起胞宫，最终上行至面部，肝郁血滞伤冲任，气血不能上荣于面，故致本病。该病 的治疗原则为以活血化瘀为主，配合疏肝理气、健脾益气，补肾填精。本发明就是在此基础 上提出的一种用于治疗黄褐斑的药物制剂。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题是提供一种用于治疗黄褐斑的药物制剂，其在治疗黄 褐斑方面具有突出整体调节、副作用小、疗效稳定等优点，故成为治疗黄褐斑的有效理想途 径。
[0006] 为解决上述技术问题，本发明提供了一种用于治疗黄褐斑的药物制剂，其原料药 包括白￡、西红花、延胡索、卷柏、鸡血藤、巴戟天、菟丝子、泽泻、牛膝、柴胡、芡实、太子参、 桂枝、佛手、天竺黄、山茱萸、桑寄生、刺五加、苏合香、八宝茶、没药、木瓜、山大黄、鸭儿芹、 忍冬藤、蓍草、冬凌草、紫草和玄参。
[0007] 其中，所述药物制剂中各原料药的重量分别为白芷25g?35g、西红花35g?45g、 延胡索25g?35g、卷柏20g?30g、鸡血藤35g?45g、巴戟天20g?30g、宽丝子25g? 35g、泽泻10g?20g、牛膝20g?30g、柴胡20g?30g、突实25g?35g、太子参35g?45g、 桂枝25g?35g、佛手15g?25g、天竺黄20g?30g、山茱萸30g?40g、桑寄生25g?35g、 刺五加30g?40g、苏合香10g?20g、八宝茶20g?30g、没药15g?25g、木瓜15g?25g、 山大黄25g?35g、鸭儿疗20g?30g、忍冬藤20g?30g、蓍草15g?25g、冬凌草25g? 35g、紫草30g?40g和玄参25g?35g。
[0008] 其中，所述药物制剂中各原料药的重量分别为白芷28g?32g、西红花38g?42g、 延胡索28g?32g、卷柏23g?27g、鸡血藤38g?42g、巴戟天23g?27g、宽丝子28g? 32g、泽泻13g?17g、牛膝23g?27g、柴胡23g?27g、芡实28g?32g、太子参38g?42g、 桂枝28g?32g、佛手18g?22g、天竺黄23g?27g、山茱萸33g?37g、桑寄生28g?32g、 刺五加33g?37g、苏合香13g?17g、八宝茶23g?27g、没药18g?22g、木瓜18g?22g、 山大黄28g?32g、鸭儿疗23g?27g、忍冬藤23g?27g、蓍草18g?22g、冬凌草28g? 32g、紫草33g?37g和玄参28g?32g。
[0009] 其中，所述药物制剂中各原料药的重量分别为白芷30g、西红花40g、延胡索30g、 卷柏25g、鸡血藤40g、巴戟天25g、菟丝子30g、泽泻15g、牛膝25g、柴胡25g、芡实30g、太子 参40g、桂枝30g、佛手20g、天竺黄25g、山茱萸35g、桑寄生30g、刺五加35g、苏合香15g、八 宝茶25g、没药20g、木瓜20g、山大黄30g、鸭儿芹25、忍冬藤25g、蓍草20g、冬凌草30g、紫 草35g和玄参30g。
[0010] 其中，所述药物制剂的剂型为颗粒剂和胶囊剂。
[〇〇11] 本发明还提供了上述药物制剂的制备方法，当所述药物制剂的剂型为颗粒剂时， 具体为：
[0012] 第一步，将白芷、西红花、延胡索、卷柏、鸡血藤、巴戟天、菟丝子、芡实、太子参、山 茱萸、桑寄生、刺五加、Λ宝茶、没药、山大黄、鸭儿拜^蓍草、冬凌草、紫草和玄参分别粉碎， 按照上述重量混合，将混合物在压力为25?35MPa，温度为35?45°C条件下，采用超临界 C02萃取1?2小时，收集萃取物，萃取后的粗粉备用；萃取物加入醇浓度80?90 %乙醇， 所加入的乙醇体积为萃取物的2?4倍，加热至55?65°C，不断搅拌，溶化后趁热过滤，弃 除悬浮物和不溶物，滤液放冷，析出沉淀，滤过，干燥，粉碎，获得第一粉末；
[0013] 第二步，将佘下组分分别粉碎，混合，将混合均匀后的混合物放入酒精度为50°C? 60°C的白酒中，密封浸泡5?10天，随后煮沸1小时?3小时，静置12小时，过滤，获得的 滤液浓缩至去除所有的白酒，粉碎并干燥，获得第二粉末；
[0014] 第三步，将第一粉末和第二粉末混合，在混合的粉末中，加入相对于其质量20%? 30%蔗糖粉，以醇浓度为75%?85%乙醇制软材，用摇摆式颗粒机制粒，在60°C下烘干，整 粒，得所述药物颗粒剂，分袋盛装，每袋l〇g。
[0015] 本发明还提供了上述药物制剂的制备方法，当所述药物制剂的剂型为胶囊剂时， 具体为：
[〇〇16] 第一步，将白芷、西红花、延胡索、卷柏、鸡血藤、巴戟天、菟丝子、芡实、太子参、山 茱萸、桑寄生、刺五加、Λ宝茶、没药、山大黄、鸭儿拜^蓍草、冬凌草、紫草和玄参分别粉碎， 按照上述重量混合，将混合物在压力为25?35MPa，温度为35?45°C条件下，采用超临界 C02萃取1?2小时，收集萃取物，萃取后的粗粉备用；萃取物加入醇浓度80?90 %乙醇， 所加入的乙醇体积为萃取物的2?4倍，加热至55?65°C，不断搅拌，溶化后趁热过滤，弃 除悬浮物和不溶物，滤液放冷，析出沉淀，滤过，干燥，粉碎，获得第一粉末；
[0017] 第二步，将佘下组分分别粉碎，混合，将混合均匀后的混合物放入酒精度为50°C? 60°C的白酒中，密封浸泡5?10天，随后煮沸1小时?3小时，静置12小时，过滤，获得的 滤液浓缩至去除所有的白酒，粉碎并干燥，获得第二粉末；
[0018] 第三步，将第一粉末和第二粉末混合，获得的混合物与淀粉混合均匀，每100g混 合产物加入的淀粉量为l〇〇g，加醇浓度为25%的乙醇制粒，所加入的乙醇的质量相当于混 合产物与淀粉的混合物质量的〇. 1?〇. 2倍，将颗粒干燥，加入硬脂酸镁，硬脂酸镁的重量 相当于混合产物与淀粉的混合物质量的〇. 01?〇. 02倍，混合均匀，装入要用胶囊中，获得 胶囊剂。
[〇〇19] 本发明的有益效果：
[0020] 本发明提供的药物制剂在治疗黄褐斑方面具有突出整体调节、副作用小、疗效稳 定等优点，故成为治疗黄褐斑的有效理想途径。 【具体实施方式】
[0021] 本发明提供了一种用于治疗黄褐斑的药物制剂，其原料药包括白芷、西红花、延胡 索、卷柏、鸡血藤、巴戟天、菟丝子、泽泻、牛膝、柴胡、芡实、太子参、桂枝、佛手、天竺黄、山茱 萸、桑寄生、刺五加、苏合香、八宝茶、没药、木瓜、山大黄、鸭儿芹、忍冬藤、蓍草、冬凌草、紫 草和玄参。
[0022] 进一步，所述药物制剂仅由上述原料药构成。
[0023] 所述药物制剂中各原料药的重量分别为白芷25g?35g、西红花35g?45g、延胡 索25g?35g、卷柏20g?30g、鸡血藤35g?45g、巴戟天20g?30g、宽丝子25g?35g、泽 泻10g?20g、牛膝20g?30g、柴胡20g?30g、突实25g?35g、太子参35g?45g、桂枝 25g?35g、佛手15g?25g、天竺黄20g?30g、山茱萸30g?40g、桑寄生25g?35g、刺五 加30g?40g、苏合香10g?20g、八宝茶20g?30g、没药15g?25g、木瓜15g?25g、山大 黄25g?35g、鸭儿疗20g?30g、忍冬藤20g?30g、蓍草15g?25g、冬凌草25g?35g、紫 草30g?40g和玄参25g?35g。
[0024] 进一步优选，所述药物制剂中各原料药的重量分别为白芷28g?32g、西红花 38g?42g、延胡索28g?32g、卷柏23g?27g、鸡血藤38g?42g、巴戟天23g?27g、宽丝 子28g?32g、泽泻13g?17g、牛膝23g?27g、柴胡23g?27g、芡实28g?32g、太子参 38g?42g、桂枝28g?32g、佛手18g?22g、天竺黄23g?27g、山茱萸33g?37g、桑寄生 28g?32g、刺五加33g?37g、苏合香13g?17g、八宝茶23g?27g、没药18g?22g、木瓜 18g?22g、山大黄28g?32g、鸭儿芹23g?27g、忍冬藤23g?27g、蓍草18g?22g、冬凌 草28g?32g、紫草33g?37g和玄参28g?32g。
[0025] 最优选，所述药物制剂中各原料药的重量分别为白芷30g、西红花40g、延胡索 30g、卷柏25g、鸡血藤40g、巴戟天25g、菟丝子30g、泽泻15g、牛膝25g、柴胡25g、芡实30g、 太子参40g、桂枝30g、佛手20g、天竺黄25g、山茱萸35g、桑寄生30g、刺五加35g、苏合香 15g、八宝茶25g、没药20g、木瓜20g、山大黄30g、鸭儿芹25、忍冬藤25g、蓍草20g、冬凌草 3〇g、紫草35g和玄参30g。
[0026] 方中，各原料药的药理如下：
[0027] 白]E:拉丁名AngelicaeDahuricaeRadix,味辛，性温，入肺、脾、胃经，具有解表散 寒，祛风止痛，通鼻窍，燥湿止带，消肿排脓的功效，主治头痛，眉棱骨痛，齿痛，鼻渊，寒湿腹 痛，肠风痔漏，赤白带下，痈疽疮疡，皮肤燥痒，疥癣等证。
[0028] 西红花：为怪柳科植物怪柳的干燥细嫩枝叶，味甘，性平，能活血化瘀，散郁开结， 止痛。用于治疗忧思郁结，胸膈痞闷，吐血，伤寒发狂，惊怖恍惚，妇女经闭，血滞月经不调， 产后恶露不尽，瘀血作痛，麻疹，跌打损伤等证。
[〇〇29]延胡索：味苦、辛，性温，归肝、心、胃经，具有善行走散，可升可降，具有活血散瘀， 行气止痛的功效，主治胸痹心痛，胁肋、脘腹诸痛，头痛、腰痛、疝气痛、筋骨痛、痛经、经闭， 产后瘀腹痛，跌打损伤等证。
[0030] 卷柏：拉丁名SelaginellaeHerba，为卷柏科植物卷柏或垫状卷柏的干燥全草，： 味辛，性平，归肝、心经，具有活血通经的功效。用于经闭痛经，癞瘕痞块，跌扑损伤，吐血，崩 漏，便血，脱肛等证。
[0031] 鸡血藤：拉丁名spatholabicaulis，味苦、甘，性温，归肝、肾经，具有扩张血管，补 血活血，调经，舒筋活络的功效，主治血虚有淤之月经不调，四肢疼痛不仁，腰膝酸软、疼痛 等证。
[0032] 巴戟天：味辛、甘，性温，归肝、肾经，具有补肾助阳；强筋壮骨；祛风除湿的功效， 主治肾虚阳痿；遗精早泄；少腹冷痛；小便不禁；宫冷不孕；风寒湿痹；腰膝酸软；风湿肢气 等证。
[0033] 菟丝子：味甘、辛，性平，入肝、肾、脾经，有补肾益精，养肝明目的作用，主要用于肾 阳不足之阳痿，遗精早泄，小便频数，头晕耳鸣；肾虚腰疼，妇人带下，胎气不固；肝肾两亏、 肝血不足之双目昏花、视物不清；脾肾两虚之便溏腹痛，完谷不化等证。
[〇〇34]泽泻：味甘、淡，性寒，入肾、膀胱经，有利水渗湿、泻热通淋，清心肺、泻肾火的作 用，主要用于脾虚水湿停滞、水湿泛滥之全身水肿；水饮痰湿之邪困阻，致清阳不升浊音不 降之眩晕；湿热下注之小便不利，赤短涩痛，以及湿热黄疸等证，对结核杆菌、肺炎双球球 菌、金黄色葡萄球菌等有抑制作用。
[0035] 牛膝：味苦、酸，性平，入肝、肾经，具有补肝肾、强筋骨、活血通经、引火（血）下行、 利尿通淋的功效，治疗腰膝酸痛，下肢痿软，血滞经闭，痛经，产后血瘀腹痛，症瘕，胞衣不 下，热淋，血淋，跌打损伤，痈肿恶疮，咽喉肿痛等证。
[0036] 柴胡：拉丁名bupleuriradix，为伞形科植物柴胡或狭叶柴胡的干燥根：性微寒、 味苦、辛、归肝经、胆经，具有散热、杀菌的功效，主治感冒发热、寒热往来、疟疾，肝郁气滞， 胸肋胀痛，脱肛，子宫脱落，月经不调等证。
[〇〇37]芡实：味甘、涩，性平，归脾、肾经，具有固肾涩精，补脾止泄的功效，主治遗精，淋 浊，带下，小便不禁，大便泄泻等证。
[0038]太子参：味甘、微苦，性平，归脾、肺经，具有补气健脾、润肺生津的功效，主治脾气 虚弱所致的食欲不振，倦怠乏力，肺虚燥咳，喘促气短，温病后期，气津两伤，内热口渴等证。
[0039] 桂枝：拉丁名cinnamomiramulus，为樟科植物肉桂干燥嫩枝，味辛、甘，性温，归 心、肺、膀胱经，具有发汗解肌，温经通脉，助阳化气，散寒止痛的作用，温经通脉，横通肢节， 用于外感风寒表证，不论有汗、无汗均可应用，亦用于风湿痹痛、胃寒腹痛、经闭、痛经，风湿 痹痛，肩臂肢节冷痛等证，痰饮证和膀胱蓄水，心脾阳虚，水湿内停，胸胁胀满，咳逆头晕等 痰饮证
[0040] 佛手：味辛、苦，性温，归肝、胃、肺经，具有疏肝行气，和中化痰的功效，用于肝郁气 滞之胸胁胀痛，肝胃不和，脾胃气滞，呕恶食少等证。
[0041] 天竺黄：味甘，性寒，具有清热豁痰，凉心定惊的功效，主治热病神昏谵妄，中风痰 迷不语，小儿惊风抽搐，癫痫。痰热咳嗽等证。
[0042] 山茱萸：味酸、潘，性微温，归肝、肾经，具有补益肝肾，涩精固脱的功效。用于眩晕 耳鸣，腰膝酸痛，阳痿遗精，遗尿尿频，崩漏带下，大汗虚脱，内热消渴等证。
[〇〇43] 桑寄生：味苦，甘，性平，入肝、肾经，具有补肝肾、强筋骨、祛风湿、安胎元的作用， 用于肝肾不足所致的腰酸疼痛，筋骨痿软，足膝无力，肝肾不足，精血虚亏，胎元不固之胎动 不安，腰腹疼痛等证。
[0044] 刺五加：为五加科五加属植物刺五加的根、根莖或莖叶：味辛、苦、微甘，性温，入 脾、肾、心经，具有益气健脾，补肾安神，祛风除湿的功效，用于风寒湿痹、腰膝疼痛、筋骨痿 软、行动迟缓、体虚赢弱、跌打损伤、骨折、水肿、脚气、阴下湿痒等证。
[〇〇45] 苏合香：味辛、微甘、苦，性温，归心、脾经，具有开窍辟移，开郁豁痰，行气止痛的功 效，主治中风，痰厥，气厥之寒闭证，湿浊吐利等证。
[0046] 八宝茶：味苦、辛，性微寒，具有祛瘀调经，通络止痛的功效，主治月经不调、产后腹 痛、跌打肿痛、半身不遂等证。
[0047] 没药：味苦，辛，性平，入肝、脾、心、肾经，有活血止痛、消肿生肌的功效，主治胸腹 瘀痛、痛经、经闭、症瘕、跌打损伤、痈肿疮疡、肠痈、目赤肿痛等证。
[〇〇48] 木瓜：性平、微寒，味甘，归肝、脾经，具有平肝舒筋，和胃化湿的功效，主治湿痹拘 挛，腰膝关节酸重疼痛，吐泻转筋，脚气水肿等证。
[0049] 山大黄：拉丁名RadixetRhizomeRheiFranzenbachii，为寥科植物波叶大黄的根 及根茎，味苦；性寒，归胃；大肠经，具有泻热解毒；凉血行瘀的功效，主治湿热黄疸；痢疾； 经闭腹痛；吐血衄血；跌打瘀痛；痈肿疔毒；口舌糜烂；烧烫伤等证。
[0050] 鸭儿芹：味辛，苦；性平，具有祛风止咳；利湿解毒；化瘀止痛的功效，主治肺炎，肺 脓肿，淋病，疝气，风火牙痛，痈疽疔肿，带状疱疹，皮肤瘙痒等证。
[0051] 忍冬藤：味甘，性寒，归肺、胃经，具有清热解毒，疏风通络的功效，主治温病发热， 热毒血痢，痈肿疮疡，风湿热痹，关节红肿热痛等证。
[0052] 蓍草：味辛；苦；性平温，具有祛风止痛；活血解毒的功效，主治感冒发热；头风痛； 牙痛；风湿痹痛；血瘀经闭；腹部痞块；跌打损伤；毒蛇咬伤；痈肿疮毒等证。
[0053] 冬凌草：味苦、甘，性微寒，归肺、胃、肝经，具有清热解毒，活血止痛的功效，主治咽 喉肿痛、扁桃体炎、感冒头痛、气管炎、慢性肝炎、关节风湿痛、蛇虫咬伤等证。
[0054] 紫草：性寒，味甘、成，归心、肝经，具有凉血活血，解毒透疹的功效。用于血热毒盛、 斑疹紫黑、麻疹不透、疮疡、湿疹、水火烫伤。清热凉血，用于麻疹，热病癍疹，湿疹，尿血，血 淋，血痢，疮疡，丹毒，烧伤，热结便秘等证。
[0055] 玄参：味甘、苦、成，性微寒，归肺，胃，肾经，具有清热凉血，泻火解毒，滋阴养肾的 功效，主治温邪入营，内陷心包，温毒发斑，热病伤阴、舌绛烦渴、津伤便秘、骨蒸劳嗽、目赤、 咽痛、瘰疬、白喉、痈肿疮毒等证。
[0056] 所述药物制剂可以采用常规的剂型制备方法制备成各种常规剂型，优选为颗粒剂 和胶囊剂。
[0057] 本发明还提供了上述药物制剂的制备方法，当所述药物制剂的剂型为颗粒剂时， 具体为：
[0058] 第一步，将白芷、西红花、延胡索、卷柏、鸡血藤、巴戟天、菟丝子、芡实、太子参、山 茱萸、桑寄生、刺五加、Λ宝茶、没药、山大黄、鸭儿拜^蓍草、冬凌草、紫草和玄参分别粉碎， 按照上述重量混合，将混合物在压力为25?35MPa，温度为35?45°C条件下，采用超临界 C02萃取1?2小时，收集萃取物，萃取后的粗粉备用；萃取物加入醇浓度80?90 %乙醇， 所加入的乙醇体积为萃取物的2?4倍，加热至55?65°C，不断搅拌，溶化后趁热过滤，弃 除悬浮物和不溶物，滤液放冷，析出沉淀，滤过，干燥，粉碎，获得第一粉末；
[0059] 第二步，将佘下组分分别粉碎，混合，将混合均匀后的混合物放入酒精度为50°C? 60°C的白酒中，密封浸泡5?10天，随后煮沸1小时?3小时，静置12小时，过滤，获得的 滤液浓缩至去除所有的白酒，粉碎并干燥，获得第二粉末；
[0060] 第三步，将第一粉末和第二粉末混合，在混合的粉末中，加入相对于其质量20%? 30%蔗糖粉，以醇浓度为75%?85%乙醇制软材，用摇摆式颗粒机制粒，在60°C下烘干，整 粒，得所述药物颗粒剂，分袋盛装，每袋l〇g。
[0061] 本发明还提供了上述药物制剂的制备方法，当所述药物制剂的剂型为胶囊剂时， 具体为：
[0062] 第一步，将白芷、西红花、延胡索、卷柏、鸡血藤、巴戟天、菟丝子、芡实、太子参、山 茱萸、桑寄生、刺五加、Λ宝茶、没药、山大黄、鸭儿拜^蓍草、冬凌草、紫草和玄参分别粉碎， 按照上述重量混合，将混合物在压力为25?35MPa，温度为35?45°C条件下，采用超临界 C02萃取1?2小时，收集萃取物，萃取后的粗粉备用；萃取物加入醇浓度80?90 %乙醇， 所加入的乙醇体积为萃取物的2?4倍，加热至55?65°C，不断搅拌，溶化后趁热过滤，弃 除悬浮物和不溶物，滤液放冷，析出沉淀，滤过，干燥，粉碎，获得第一粉末；
[0063] 第二步，将佘下组分分别粉碎，混合，将混合均匀后的混合物放入酒精度为50°C? 60°C的白酒中，密封浸泡5?10天，随后煮沸1小时?3小时，静置12小时，过滤，获得的 滤液浓缩至去除所有的白酒，粉碎并干燥，获得第二粉末；
[0064] 第三步，将第一粉末和第二粉末混合，获得的混合物与淀粉混合均匀，每100g混 合产物加入的淀粉量为l〇〇g，加醇浓度为25 %的乙醇制粒，所加入的乙醇的质量相当于混 合产物与淀粉的混合物质量的〇. 1?〇. 2倍，将颗粒干燥，加入硬脂酸镁，硬脂酸镁的重量 相当于混合产物与淀粉的混合物质量的〇. 01?〇. 02倍，混合均匀，装入要用胶囊中，获得 胶囊剂。
[〇〇65] 以下采用实施例来详细说明本发明的实施方式，借此对本发明如何应用技术手段 来解决技术问题，并达成技术效果的实现过程能充分理解并据以实施。
[0066] 实施例1颗粒剂1的制备
[0067] 将白?Ε30g、西红花40g、延胡索30g、卷柏25g、鸡血藤40g、巴戟天25g、宽丝子 3〇g、突实30g、太子参40g、山茱萸35g、桑寄生30g、刺五加35g、八宝茶25g、没药20g、山大 黄30g、鸭儿芹25g、蓍草20g、冬凌草30g、紫草35g和玄参30g分别粉碎，混合，将混合物在 压力为30MPa，温度为40°C条件下，采用超临界C02萃取2小时，收集萃取物，萃取后的粗粉 备用；萃取物加入醇浓度90 %乙醇，所加入的乙醇体积为萃取物的3倍，加热至60°C，不断 搅拌，溶化后趁热过滤，弃除悬浮物和不溶物，滤液放冷，析出沉淀，滤过，干燥，粉碎，获得 第一粉末，将泽泻15g、牛膝25g、柴胡25g、桂枝30g、佛手20g、天竺黄25g、苏合香15g、木 瓜20g、忍冬藤25g分别粉碎，混合，将混合均匀后的混合物放入酒精度为60°C的白酒中，密 封浸泡10天，随后煮沸2小时，静置12小时，过滤，获得的滤液浓缩至去除所有的白酒，粉 碎并干燥，获得第二粉末，将第一粉末和第二粉末混合，在混合的粉末中，加入相对于其质 量20 %蔗糖粉，以醇浓度为75 %乙醇制软材，用摇摆式颗粒机制粒，在60°C下烘干，整粒， 得所述药物颗粒剂，分袋盛装，每袋l〇g。
[0068] 实施例2颗粒剂2的制备
[0069] 将白芷28g、西红花38g、延胡索28g、卷柏23g、鸡血藤38g、巴戟天23g、菟丝子 28g、芡实28g、太子参38g、山茱萸33g、桑寄生28g、刺五加33g、八宝茶23g、没药18g、山大 黄28g、鸭儿芹23g、蓍草18g、冬凌草28g、紫草33g和玄参28g分别粉碎，混合，将混合物在 压力为30MPa，温度为40°C条件下，采用超临界C02萃取2小时，收集萃取物，萃取后的粗粉 备用；萃取物加入醇浓度90 %乙醇，所加入的乙醇体积为萃取物的3倍，加热至60°C，不断 搅拌，溶化后趁热过滤，弃除悬浮物和不溶物，滤液放冷，析出沉淀，滤过，干燥，粉碎，获得 第一粉末，将泽泻13g、牛膝23g、柴胡23g、桂枝28g、佛手18g、天竺黄23g、苏合香13g、木 瓜18g、忍冬藤23g分别粉碎，混合，将混合均匀后的混合物放入酒精度为60°C的白酒中，密 封浸泡10天，随后煮沸2小时，静置12小时，过滤，获得的滤液浓缩至去除所有的白酒，粉 碎并干燥，获得第二粉末，将第一粉末和第二粉末混合，在混合的粉末中，加入相对于其质 量20 %蔗糖粉，以醇浓度为75 %乙醇制软材，用摇摆式颗粒机制粒，在60°C下烘干，整粒， 得所述药物颗粒剂，分袋盛装，每袋l〇g。
[0070] 实施例3颗粒剂3的制备
[0071] 将白芷32g、西红花42g、延胡索32g、卷柏27g、鸡血藤42g、巴戟天27g、菟丝子 32g、芡实32g、太子参42g、山茱萸37g、桑寄生32g、刺五加37g、八宝茶27g、没药22g、山大 黄32g、鸭儿芹27g、蓍草22g、冬凌草32g、紫草37g和玄参32g分别粉碎，混合，将混合物在 压力为30MPa，温度为40°C条件下，采用超临界C02萃取2小时，收集萃取物，萃取后的粗粉 备用；萃取物加入醇浓度90 %乙醇，所加入的乙醇体积为萃取物的3倍，加热至60°C，不断 搅拌，溶化后趁热过滤，弃除悬浮物和不溶物，滤液放冷，析出沉淀，滤过，干燥，粉碎，获得 第一粉末，将泽泻17g、牛膝27g、柴胡27g、桂枝32g、佛手22g、天竺黄27g、苏合香17g、木 瓜22g、忍冬藤27g分别粉碎，混合，将混合均匀后的混合物放入酒精度为60°C的白酒中，密 封浸泡10天，随后煮沸2小时，静置12小时，过滤，获得的滤液浓缩至去除所有的白酒，粉 碎并干燥，获得第二粉末，将第一粉末和第二粉末混合，在混合的粉末中，加入相对于其质 量20 %蔗糖粉，以醇浓度为75%乙醇制软材，用摇摆式颗粒机制粒，在60°C下烘干，整粒， 得所述药物颗粒剂，分袋盛装，每袋l〇g。
[0072] 实施例4胶囊剂的制备
[0073] 将白?Ε30g、西红花40g、延胡索30g、卷柏25g、鸡血藤40g、巴戟天25g、宽丝子 3〇g、突实30g、太子参40g、山茱萸35g、桑寄生30g、刺五加35g、八宝茶25g、没药20g、山大 黄30g、鸭儿芹25g、蓍草20g、冬凌草30g、紫草35g和玄参30g分别粉碎，混合，将混合物在 压力为30MPa，温度为40°C条件下，采用超临界C02萃取2小时，收集萃取物，萃取后的粗粉 备用；萃取物加入醇浓度90 %乙醇，所加入的乙醇体积为萃取物的3倍，加热至60°C，不断 搅拌，溶化后趁热过滤，弃除悬浮物和不溶物，滤液放冷，析出沉淀，滤过，干燥，粉碎，获得 第一粉末，将泽泻15g、牛膝25g、柴胡25g、桂枝30g、佛手20g、天竺黄25g、苏合香15g、木 瓜20g、忍冬藤25g分别粉碎，混合，将混合均匀后的混合物放入酒精度为60°C的白酒中，密 封浸泡10天，随后煮沸2小时，静置12小时，过滤，获得的滤液浓缩至去除所有的白酒，粉 碎并干燥，获得第二粉末，将第一粉末和第二粉末混合，获得的混合物与淀粉混合均匀，每 l〇〇g混合产物加入的淀粉量为l〇〇g，加醇浓度为25 %的乙醇制粒，所加入的乙醇的质量相 当于混合产物与淀粉的混合物质量的0. 1?0. 2倍，将颗粒干燥，加入硬脂酸镁，硬脂酸镁 的重量相当于混合产物与淀粉的混合物质量的〇. 01?〇. 02倍，混合均匀，装入要用胶囊 中，获得胶囊剂。
[0074] 实施例5毒理学试验
[0075] 急性毒性试验
[0076] 动物：昆明种小鼠，体重21?24g，雌雄各半。
[0077] LD5(I计算：采用改良寇氏法，将小鼠随机分成5组，每组10只，雌雄各半，将实施例 1制备的颗粒剂加蒸馏水溶解，配成最大浓度，按小鼠最大允许容量给药，所给剂量按生药 量依次为18,14. 4,11. 5,9. 2, 7. 4 (g/kg)，在动物禁食（不禁水）18小时后，一日内分两次给 药（间隔半小时），每次〇. 5ml，观察动物死亡情况。
[〇〇78] 最大耐受剂量测定（MTD值）：取小鼠20只，雌雄各10只。将颗粒剂加蒸馏水溶解， 配成最高浓度，按动物的最大耐受量，以注射灌喂器能抽动为准。在动物禁食（不禁水）18 小时后，一日内分两次给药（间隔半小时），每次〇. 5ml(每ml含生药0. 36g)，总药量为18g 生药/kg·d,相当临床成人50Kg体重用量的300倍。给药后连续观察7天。
[0079] 试验结果
[0080] 在LD5(I计算中当用最大允许浓度和最大允许容量给予小鼠时（18g/Kg·d)，未见 小鼠死亡，即未测出LD5(I，只可求最大耐受剂量，在7天观察期中，动物其食欲、活动、毛色、 精神状态等皆正常，发育正常，未见有死亡。即选用相当于临床剂量的300倍药量，并无不 良反应发生，表明急性毒性极小，MTD> 18g/Kg·d。
[0081] 累计毒性试验
[0082] 将实施例1制备的颗粒剂加蒸馏水溶解，对小鼠按7. 69、19. 18和43. 21g生药/kg 连续用药15周（1.0ml/100g体重，每天2次）及停药3周后，结果表明：本发明中药制剂对 大鼠的毛发、行为、大小便、体重、脏器重量、血象、肝肾功能、血糖、血脂等指标均无明显影 响，脏器肉眼没有发现异样变化和组织学检查结果表明，用药15周及停药3周后，大鼠各脏 器均无明显改变。说明本发明中药制剂内服颗粒剂对大鼠长期用药后毒性小，停药后也没 有异样反应，应用安全。
[0083] 实施例6临床资料
[0084] 一般资料：病例来源于2011年1月?2013年6月，来前治疗的患有黄褐斑的人 员。分为两组各120例。其中治疗组年龄（34. 3±11. 2)岁；病程（3. 3±1. 6)年。对照组 年龄（36. 1±8. 4)岁；病程（2. 9±1.0)年。两组一般资料经统计学处理，差异均统计学意 义（P> 0.05)，具有可比性。
[0085] 诊断标准：（1)面部淡褐色至深褐色、界限清楚的斑片，通常对称性分布，无炎症 表现及鳞屑。（2)无明显自觉症状。（3)女性多发，主要发生在青春期后。（4)病情可有季 节性，常夏重冬轻。（5)排除其他疾病（如颧部褐青色痣、Riehl黑变病及色素性光化性扁 平苔藓等）引起的色素沉着。
[0086] 纳入标准：（1)年龄18?65岁，可为首次发病或复发者；（2)符合诊断标准，愿意 作为受试对象并按要求接受观察女性患者，并签署知情同意书者；（3)无光过敏史，无化妆 品过敏史，无白芷等重要过敏史；(4)试验期间室内工作，能避免曝晒者。
[〇〇87] 排除标准：（1)敏感性皮肤，有光过敏史、有化妆品过敏史者，或者对试验药物过 敏者；（2)合并有心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发疾病，精神疾病患者；（3) 1 个月内曾服用治疗本病的药物、保健品及其他抗氧化剂药物者；(4)不符合纳入标准、不能 按规定外用涂抹治疗者、无法判定疗效者。
[〇〇88] 治疗方法：所有患者按照临床随机双盲对照试验研究方案，随机分为两组。治疗 组服用本发明实施例1制备的颗粒剂1，每次用温水溶解服用，每日3次，每次10g，对照组： 维生素CO. 2g，口服，1日3次；维生素E0.lg，口服，1日1次。治疗期间注意防晒，忌服避孕 药，勿滥用化妆品，注意休息，避免精神紧张，保持情绪舒畅。4周为1个疗程，共治疗2个疗 程后评价疗效。
[0089] 疗效评价
[0090] 疗效标准：基本治愈：（1)肉眼视色斑面积消退> 90%，颜色基本消失；（2)评分 法计算，治疗后下降指数>0.8。显效：（1)肉眼视色斑面积消退>60%，颜色明显变淡； (2)评分法计算，治疗后下降指数彡0. 5 ;好转：（1)肉眼视色斑面积消退> 30%，颜色变 淡；（2)评分法计算，治疗后下降指数> 0. 3。无效：（1)肉眼视色斑面积消退〈30%，颜色变 化不明显；（2)评分法计算，治疗后下降指数> 0。
[0091] 评分方法：（1)皮损面积评分：0为无皮损、1为面积<2cm2、2为面积2_4cm2、为皮损 面积> 4cm2 ; (2)皮损颜色评分：0为正常肤色、1为淡褐色、2为褐色、3为深褐色；（3)总积 分=面积评分+颜色评分；(4)评分法下降指数计算方法：下降指数=(治疗前总积分-治 疗后总积分）/治疗前总积分。
[0092] 统计学处理
[0093] 采用SPSS11. 0系统软件处理数据，计量资料用（X土s)表示，组间比较采用单因素 方差分析，计数资料采用X2检验，P〈〇. 05为差异有统计学意义。
[0094] 结果
[〇〇95] 临床疗效分析，结果见表1。
[0096] 表1两组临床疗效比较
[0097]
【权利要求】
1. 一种用于治疗黄褐斑的药物制剂，其特征在于：原料药包括白芷、西红花、延胡索、 卷柏、鸡血藤、巴戟天、菟丝子、泽泻、牛膝、柴胡、芡实、太子参、桂枝、佛手、天竺黄、山茱萸、 桑寄生、刺五加、苏合香、八宝茶、没药、木瓜、山大黄、鸭儿芹、忍冬藤、蓍草、冬凌草、紫草和 玄参。
2. 如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于：各原料药的重量分别为白芷25g? 35g、西红花35g?45g、延胡索25g?35g、卷柏20g?30g、鸡血藤35g?45g、巴戟天20g? 3〇g、宽丝子25g?35g、泽泻10g?20g、牛膝20g?30g、柴胡20g?30g、突实25g?35g、 太子参35g?45g、桂枝25g?35g、佛手15g?25g、天竺黄20g?30g、山茱萸30g?40g、 桑寄生25g?35g、刺五加30g?40g、苏合香10g?20g、八宝茶20g?30g、没药15g? 25g、木瓜15g?25g、山大黄25g?35g、鸭儿拜:20g?30g、忍冬藤20g?30g、蓍草15g? 25g、冬凌草25g?35g、紫草30g?40g和玄参25g?35g。
3. 如权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于：各原料药的重量分别为白芷28g? 32g、西红花38g?42g、延胡索28g?32g、卷柏23g?27g、鸡血藤38g?42g、巴戟天23g? 27g、菟丝子28g?32g、泽泻13g?17g、牛膝23g?27g、柴胡23g?27g、芡实28g?32g、 太子参38g?42g、桂枝28g?32g、佛手18g?22g、天竺黄23g?27g、山茱萸33g?37g、 桑寄生28g?32g、刺五加33g?37g、苏合香13g?17g、八宝茶23g?27g、没药18g? 22g、木瓜18g?22g、山大黄28g?32g、鸭儿疗23g?27g、忍冬藤23g?27g、蓍草18g? 22g、冬凌草28g?32g、紫草33g?37g和玄参28g?32g。
4. 如权利要求1至3所述的药物制剂，其特征在于：各原料药的重量分别为白芷30g、 西红花40g、延胡索30g、卷柏25g、鸡血藤40g、巴戟天25g、宽丝子30g、泽泻15g、牛膝25g、 柴胡25g、芡实30g、太子参40g、桂枝30g、佛手20g、天竺黄25g、山茱萸35g、桑寄生30g、刺 五加35g、苏合香15g、八宝茶25g、没药20g、木瓜20g、山大黄30g、鸭儿芹25、忍冬藤25g、 蓍草20g、冬凌草30g、紫草35g和玄参30g。
5. 如权利要求1至4所述的药物制剂，其特征在于：所述药物制剂的剂型为颗粒剂和 胶囊剂。
6. 权利要求1至5所述药物制剂的制备方法，其特征在于：当所述药物制剂的剂型为 颗粒剂时，包括， 第一步，将白芷、西红花、延胡索、卷柏、鸡血藤、巴戟天、菟丝子、芡实、太子参、山茱萸、 桑寄生、刺五加、八宝茶、没药、山大黄、鸭儿芹、蓍草、冬凌草、紫草和玄参分别粉碎，按照上 述重量混合，将混合物在压力为25?35MPa，温度为35?45°C条件下，采用超临界C02萃 取1?2小时，收集萃取物，萃取后的粗粉备用；萃取物加入醇浓度80?90%乙醇，所加入 的乙醇体积为萃取物的2?4倍，加热至55?65°C，不断搅拌，溶化后趁热过滤，弃除悬浮 物和不溶物，滤液放冷，析出沉淀，滤过，干燥，粉碎，获得第一粉末； 第二步，将佘下组分分别粉碎，混合，将混合均匀后的混合物放入酒精度为50°C? 60°C的白酒中，密封浸泡5?10天，随后煮沸1小时?3小时，静置12小时，过滤，获得的 滤液浓缩至去除所有的白酒，粉碎并干燥，获得第二粉末； 第三步，将第一粉末和第二粉末混合，在混合的粉末中，加入相对于其质量20 %? 30%蔗糖粉，以醇浓度为75%?85%乙醇制软材，用摇摆式颗粒机制粒，在60°C下烘干，整 粒，得所述药物颗粒剂，分袋盛装，每袋l〇g。
7.权利要求1至5所述药物制剂的制备方法，其特征在于：当所述药物制剂的剂型为 胶囊剂时，包括， 第一步，将白芷、西红花、延胡索、卷柏、鸡血藤、巴戟天、菟丝子、芡实、太子参、山茱萸、 桑寄生、刺五加、八宝茶、没药、山大黄、鸭儿芹、蓍草、冬凌草、紫草和玄参分别粉碎，按照上 述重量混合，将混合物在压力为25?35MPa，温度为35?45°C条件下，采用超临界C02萃 取1?2小时，收集萃取物，萃取后的粗粉备用；萃取物加入醇浓度80?90%乙醇，所加入 的乙醇体积为萃取物的2?4倍，加热至55?65°C，不断搅拌，溶化后趁热过滤，弃除悬浮 物和不溶物，滤液放冷，析出沉淀，滤过，干燥，粉碎，获得第一粉末； 第二步，将佘下组分分别粉碎，混合，将混合均匀后的混合物放入酒精度为50°C? 60°C的白酒中，密封浸泡5?10天，随后煮沸1小时?3小时，静置12小时，过滤，获得的 滤液浓缩至去除所有的白酒，粉碎并干燥，获得第二粉末； 第三步，将第一粉末和第二粉末混合，获得的混合物与淀粉混合均匀，每l〇〇g混合产 物加入的淀粉量为l〇〇g，加醇浓度为25%的乙醇制粒，所加入的乙醇的质量相当于混合产 物与淀粉的混合物质量的〇. 1?〇. 2倍，将颗粒干燥，加入硬脂酸镁，硬脂酸镁的重量相当 于混合产物与淀粉的混合物质量的〇. 01?〇. 02倍，混合均匀，装入要用胶囊中，获得胶囊 剂。
【文档编号】A61K36/899GK104042944SQ201410240213
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2014年5月30日 优先权日:2014年5月30日
【发明者】不公告发明人 申请人:青岛华仁技术孵化器有限公司