一种伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，公开了一种伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂及其制备方法和应用。该温度敏感型凝胶制剂由以下按重量百分比计的组分组成：药物0.02～3％，增溶剂0.05～15％，凝胶基质5～50％，生物粘附剂0～15％，防腐剂0.001～2％，其它附加剂0～10％，余量为溶剂。本发明的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂，可通过调整处方组成调节胶凝温度，并控制药物释放速度与程度，在体外能有效抑制念珠菌生长，可用于皮肤，或眼部、鼻腔、口腔、直肠、阴道黏膜给药。本发明的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂，具有明显的缓释与生物粘附性能，可延长药物与感染部位的作用时间，实现长效治疗，降低剂量与毒副作用，提高患者顺应性。
【专利说明】一种伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，涉及一种温度敏感型凝胶及其制备方法，更为具体而言，涉及一种具有生物粘附性的温度敏感型凝胶制剂及其制备方法，特别涉及一种伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]伊曲康唑(Itraconazole,ITZ)，化学名:(±)-1-仲丁基 _4-[4-[4-[4-[ [ (2R*，4S*) 2- (2，4- 二氯苯基)-2- (1H-1，2，4-三氮唑基_1_甲基)-1, 3- 二氧环戊_4_基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-Λ 2-1，2，4-三氮唑-5-酮，分子式为C35H38Cl2N8O4,结构式
如下:
[0003]
【权利要求】
1.一种伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂，其特征在于:所述温度敏感型凝胶制剂由以下按重量百分比计的组分组成:药物以伊曲康唑计为0.02~3%，增溶剂0.05~15%，凝胶基质5~50%，生物粘附剂O~15%，防腐剂0.001~2%，其它附加剂O~10%，余量为溶剂； 所述药物为伊曲康唑或盐酸伊曲康唑； 所述增溶剂为吐温80、吐温60、吐温40、吐温20、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸甘油三酯、聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、平平加O、普朗尼克F108、普朗尼克L35、普朗尼克L64、普朗尼克P94、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、牛磺胆酸钠、二乙二醇单乙基醚、盐酸、冰醋酸、PEG400、PEG200、乙醇和二甲基亚砜中的至少一种； 所述凝胶基质为甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、甘油磷酸钠盐、木聚糖、异丙基丙烯酰胺类聚合物、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乳酸/聚乙二醇接枝共聚物、聚乙二醇/聚膦腈共聚物、聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸共聚物、聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、泊洛沙姆908和聚乙烯醇中的至少一种； 所述生物粘附剂为羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚卡波菲、卡波姆、海藻酸钠、果胶、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、卡拉胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶、瓜尔胶、明胶和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种； 所述防腐剂为苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯类及其钠盐、苯扎氯铵、苯扎溴铵、硫柳汞、嘉兰丹、苯甲醇、三氯叔丁醇、苯氧乙醇、苯乙醇、醋酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞和蜂胶中的至少一种； 所述其它附加剂为PH调节剂、保湿剂、增稠剂、渗透促进剂和等渗调节剂中的至少一种； 所述溶剂为水或缓冲盐溶液。
2.根据权利要求1所述的一种伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂，其特征在于:所述增溶剂为吐温80、吐温20、聚氧乙烯蓖麻油、平平加O、普朗尼克F108、普朗尼克L64、普朗尼克P94、十二烷基硫酸钠、二乙二醇单乙基醚、冰醋酸、盐酸和PEG400中的至少一种； 所述凝胶基质为甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸共聚物、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、泊洛沙姆908和聚乙烯醇中的至少一种，凝胶基质的重量百分比为12~45% ； 所述生物粘附剂为羧甲基纤维素钠、卡波姆、海藻酸钠、果胶、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、卡拉胶、黄原胶、明胶和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种； 所述防腐剂为苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯类及其钠盐、苯扎氯铵、硫柳汞、嘉兰丹和醋酸苯汞中的至少一种，防腐剂的重量百分比为0.001~1.0% ; 所述PH值调节剂为醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、乳酸、酒石酸、磷酸、柠檬酸和氢氧化钠中的至少一种；所述保湿剂为丙二醇、丙三醇、丁二醇、己二醇和山梨醇中的至少一种；所述增稠剂为透明质酸及其钠盐、结冷胶中的至少一种；所述渗透促进剂为月桂氮蕈酮、油酸、亚油酸、肉豆蘧酸异丙酯、N-甲基吡咯烷酮、尿素、月旨肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、失水山梨醇脂肪酸酯类、柠檬烯、樟脑油、薄荷醇、冰片、桉树油、枫香油、醋酸乙酯、茴香酮和杜香萜烯中的至少一种；所述等渗调节剂为氯化钠、甘露醇和葡萄糖中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的一种伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂，其特征在于:所述增溶剂为普朗尼克F108、普朗尼克P94、十二烷基硫酸钠、二乙二醇单乙基醚、冰醋酸和盐酸中的至少一种； 所述凝胶基质为羟丙甲基纤维素、聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸共聚物、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和聚乙烯醇中的 至少一种； 所述生物粘附剂为羧甲基纤维素钠、卡波姆、海藻酸钠、果胶、壳聚糖和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种； 所述防腐剂为苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯类及其钠盐、苯扎氯铵和硫柳汞中的至少一种； 所述PH值调节剂为醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、乳酸、磷酸、柠檬酸和氢氧化钠中的至少一种；所述保湿剂为丙二醇、丙三醇和山梨醇中的至少一种；所述促渗透剂为月桂氮卓酮、肉豆蘧酸异丙酯、甘油单月桂酸酯、甘油单油酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖豆蘧酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、聚乙二醇月桂酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、司盘20和司盘80中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的一种伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂，其特征在于:所述伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝温度介于17~37°C，经阴道模拟液、人工泪液、直肠模拟液稀释后，胶凝温度介于18~48°C。
5.根据权利要求1所述的一种伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的制备方法，其特征在于按照以下操作步骤: (1)将药物溶解于增溶剂中得药物溶液； (2)将凝胶基质、生物粘附剂、防腐剂和其它附加剂分别用溶剂溶胀、溶解后混匀，再将步骤(1)所制备的药物溶液与其混匀制得凝胶剂；或将凝胶基质、生物粘附剂、防腐剂和其它附加剂混合后分散在溶剂中制备混悬液，再加入骤(I)所制备的药物溶液混匀，待凝胶基质、生物粘附剂、防腐剂和其它附加剂均完全溶胀、溶解后制得凝胶剂。
6.根据权利要求1所述的一种伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂在制备治疗真菌感染药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于:所述伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂局部给药用于皮肤，或者眼部、鼻腔、口腔、直肠、阴道的黏膜。
【文档编号】A61P31/10GK104027299SQ201410264983
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2014年6月13日 优先权日:2014年6月13日
【发明者】李沙, 罗芮, 叶小翠, 蒋杰, 欧金来, 冯翠娟, 洪宝贤 申请人:暨南大学