一种抗肿瘤药物及其合成方法和用途
【专利摘要】本发明涉及一种抗肿瘤药物氨基酸-多柔比星衍生物及其制备方法和用途。具体地，涉及一种具有式I结构的氨基酸-多柔比星衍生物及其药学上可接受的盐，该化合物及其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物，它们的制备方法及其在治疗癌症（肝癌，急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、软组织肉瘤、成骨肉瘤、横纹肌肉瘤、肾癌、结肠癌、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、睾丸癌、胃癌等）其中优先治疗的为过表达L-型氨基酸转运体（LATs）的癌症（肝癌，结肠癌，乳腺癌，前列腺癌等）用途。
【专利说明】一种抗肿瘤药物及其合成方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种能够用于治疗癌症的多柔比星及其结构类似物的靶向给药体系， 特别地涉及一种结合天冬氨酸与多柔比星及其结构类似物而设计的化合物、药物组合物、 其制备方法、医药用途，属于药物化学领域。
【背景技术】
[0002] 癌症治疗的难题之一是对癌组织或癌细胞靶向给药，以减少对正常组织的损伤。
[0003] 而传统抗肿瘤药物多柔比星及其结构类似物是19世纪后半叶便被发现的能够广 泛用于治疗各种肿瘤，包括白血病、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、甲状腺癌、骨髓瘤 等等的较为有效的抗癌药物。
[0004] 虽然众多专利文献均报道了大量的为改良多柔比星，而得到结构类似物 (US4268451A、US4107423A、US4322412A、GB2067552A、FR2520365A1)。但这类化合物均存在 着对癌细胞的选择毒性较差，在杀死癌细胞的同时也对正常细胞造成较大的伤害，从而导 致了较为严重的副作用，且半衰期较短的缺陷。甚至有些药物被人体吸收后还未到达病灶 部位就会被代谢掉，生物利用度低，这使得药代动力学性质不够理想，给癌症治疗带来较大 困难。
[0005] 而科研人员为解决上述问题，也进行了艰辛的努力，作出了大量创造性的工作，如 制备了多柔比星的聚乙二醇脂质体等剂型。但上述问题仍然没有被彻底的解决，癌症的治 疗仍然需要在化合物结构设计的根本问题上发现新的突破口。
[0006] 氨基酸转运体（LATs)广泛存在于哺乳动物的肝脏、骨髓、大脑、胎盘、心脏、睾丸等 组织中，而在人体中只在胎盘和脑组织中有表达，在恶性肿瘤如大肠癌，胃癌，乳腺癌，肾癌 等多种肿瘤细胞中均有特异性的高表达，其作用是向细胞内特异摄取L-型中性氨基酸(如 亮氨酸、组氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸等)或含有类似结构的分子。体外实验显示，LATs对中 性氨基酸或类似结构的分子（如L-多巴、美法仑等）的转运活性高出正常细胞10倍，证明 LATs是一个新的肿瘤诊断和治疗靶点。
[0007] 而目前国内外还未曾有基于LATs转运体为靶点设计药物化合物的发明构思。本 发明正是以此为出发点，以肿瘤细胞膜过表达LATs蛋白作为靶向给药的基础，设计制备并 得到一种全新的靶向性抗肿瘤药物化合物，改善传统抗肿瘤药的药代动力学性质，填补国 内外基于药物转运蛋白LATs设计药物化合物领域的空白。
[0008]
【发明内容】
[0009] 有鉴于此，为了寻求新的结合天冬氨酸与多柔比星及其结构类似物而设计的化合 物、药物组合物、其制备方法、医药用途，本发明人进行了深入研究，在付出了大量的创造性 劳动后，从而完成了本发明。
[0010] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及四个方面：结合天冬氨酸与多柔比星及 其结构类似物而设计的化合物及其药学上可接受的盐、其制备方法、医药用途、药物组合 物。
[0011] 第一方面，本发明涉及一种结合天冬氨酸与多柔比星及其结构类似物而设计的化 合物及其药学上可接受的盐，化合物结构式如下式（I)所示。
[0012]
【权利要求】
1. 一种化合物或其药学上可接受的盐，其化合物结构式如下式（I)所示：
其中：R1-R9各自相同或不同，且独立地选自H、羟基、氨基、巯基、卤素、Ci-C；烷基、 CfC6烧氧基、Ci-Ce烧氨基、Ci-Ce烧硫基。
2. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1_R9各自相同或不同，且独立地选自H、 羟基、氨基、巯基、卤素、Ci-Q烷基、Ci-Q烷氧基、Ci-Q烷氨基、Ci-Q烷硫基。
3. 如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：R1-R3为Η或烷基、R4为 烷氧基、R5-R7为羟基或烷氧基、R8为烷基、R9为羟基或烷氧基。
4. 如权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其特征在于：R1-R3为H、R4为烷 氧基、R5-R7为羟基、R8为烷基、R9为羟基。
5. 如权利要求1至4中任意一项所述的化合物，其特征在于：R1-R3为H、R4为甲氧基、 R5-R7为羟基、R8为甲基、R9为羟基，即为如下式（II)所示的结构。
6. 如权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐的合成方法，其特征在于包括以 下路线：
其中，R1-R9如权利要求1中的相应定义。
7. 如权利要求6所述的合成方法，其特征在于：所述方法步骤为式（III)结构的多柔 比星结构类似物和式（IV)结构的Fmoc-Asp-OALL，在N，N-二异丙基乙胺（DIEA)、1-羟基 苯并三氮唑（HOBt)、2_ (7-偶氮苯并三氮唑）-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU)的参与下，在溶 剂中，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、DMF或甲苯中的一种或多种，室温、避光 条件下反应制得化合物V;之后V又在PdCl 2 (PPh3)2和Bu3SnH的催化下，并在AcOH的参 与下以二氯甲烷为溶媒，室温条件下反应制得化合物VI ;再以二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋 喃、DMF或甲苯为溶媒，以有机碱三乙胺、吡啶或六氢吡啶为缚酸剂，室温条件下反应制得化 合物I。
8. 权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗抗肿瘤药 物中的用途。
9. 包含权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
【文档编号】A61P35/00GK104151376SQ201410282995
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年6月23日 优先权日:2014年6月23日
【发明者】伊秀林, 武卫党, 刘昌孝, 高晶, 司端运 申请人:天津市新药安全评价研究中心