二氮杂咔唑和使用方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)、(I-a)和(I-b)的1,7-二氮杂咔唑化合物，所述化合物用作激酶抑制剂，更具体地用作检测点激酶1(chk1)的抑制剂，因此用作癌症治疗剂。本发明还涉及组合物，更具体地涉及含有这些化合物的药物组合物和用其治疗各种形式的癌症和过度增殖性疾病的方法，以及涉及使用所述化合物体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理状态的方法。
【专利说明】二氮杂咔唑和使用方法
[0001] 本申请是中国申请号为200980131307. 2、发明名称为"二氮杂咔唑和使用方法"且 申请日为2009年6月10日的专利申请（PCT申请号为PCT/US2009/003492)的分案申请。
[0002] 本申请要求2008年6月11日提交的美国临时专利申请61/060, 746和2009年1 月28日提交的美国临时专利申请61/148, 001的权益，将这两篇专利申请的公开内容整体 并入本申请中作为参考。
【技术领域】
[0003] 本发明涉及1，7-二氮杂咔唑化合物，所述化合物可用作激酶抑制剂，更具体地可 用作检测点激酶l(heckpoint kinasel，chkl)的抑制剂，并因此可用作癌症治疗剂。本发 明还涉及组合物，更具体地涉及含有这些化合物的药物组合物，以及涉及使用所述化合物 或组合物治疗各种形式的癌症和过度增殖性疾病（hyperproliferative disorders)的方 法，以及涉及使用所述化合物用于体外（in vitro)、原位（in situ)和体内（in vivo)诊断 或治疗哺乳动物细胞或相关病理状态（pathological condition)的方法。
【背景技术】
[0004] 个体细胞通过制备它们染色体的精确副本，然后将其分离成单独的细胞来复制。 这种DNA复制、染色体分离和分裂的周期由细胞内维持所述步骤的顺序以及确保各步骤精 确进行的机制调节。牵涉在这些过程中的是细胞周期检测点（Hartwell et al.，Science, N ον. 3, 1989, 246(4930) :629-34)，其中细胞可停滞，以确保在继续通过所述周期进入有丝分 裂之前，DNA修复机制有时间运行。在细胞周期中有两个检测点，即由p53调节的G1/S检 测点和由丝氨酸/苏氨酸激酶检测点激酶1 (chkl)监测的G2/M检测点。
[0005] chkl和chk2为应答遗传毒性刺激时而被活化的、结构上不相关但 功能上重叠的丝氨酸/苏氨酸激酶（在Bartek et al.，Nat. Rev. Mol. Cell Biol.2001，vol.2，pp.877 - 886中综述）。chkl和chk2中继来自ATM和ATR的检测点信 号，所述信号使它们磷酸化和活化。chk2是在整个细胞周期中被表达的稳定蛋白，其主要由 ATM应答双链DNA断裂（DSBs)时而被活化。不同的是，chkl蛋白的表达大部分受限于S和 G2期。在应答DNA损伤时，ChKl被ATM/ATR磷酸化和活化，导致细胞周期停滞在S和G2/M 期，从而允许DNA损伤修复（在Cancer Cell, Bartek and Lukas, Volume3，Issue5，May2003 ，Pages421-429中综述）。已经证明，对chkl的抑制取消了细胞周期停滞，导致了在DNA被 一定范围的化疗损伤之后肿瘤细胞死亡增强。缺少完整G1检测点的细胞特别依赖于S和 G2/M检测点，并因此预期其在chkl抑制剂存在下对化疗治疗更敏感，而预测具有功能性G1 检测点的正常细胞经历更少细胞死亡。
【发明内容】
[0006] 本发明涉及具有激酶抑制活性，更具体地具有chkl抑制活性的式（I)、（I-a)和/ 或（I-b)的1，7-二氮杂咔唑（和/或其溶剂化物、水合物和/或盐）。本发明化合物也可 用作糖原合酶激酶-3(GSK-3)、KDR激酶和FMS-样酪氨酸激酶3(FLT3)的抑制剂。因此，本 发明化合物及其组合物可用于治疗过度增殖性疾病例如癌症。
[0007]
【权利要求】
1.式（I)、（I-a)或（I-b)化合物或其溶剂化物、水合物或盐：
X为CR2或N ; Y为CR4或N ; Z为CR8或N ;条件是X、Y和Z中不超过一个同时为N ; R2 为 H、卤素、CN、CF3、-〇CF3、OH、-N02、CrC 5 烷基、-〇(C「C5 烷基）、-S(C「C5 烷基）或 N(R22)2 ； R3 为 Η、卤素、CN、- 0-R9、-N(R22) -R9、-S (0)P-R9 或 R9 ; p为0、1或2 ; R4 为 H、卤素、CN、CF3、-〇CF3、OH、-N02、_(CR 14R15)nC( = Y，）0Rn、_(CR14R15)nC(= Yf )NRnR12, -(CR14R15)nNRnR12, - (CR14R15)n0Rn, - (CR14R15)nS (0) pRn, - (CR14R15)nNR12C (= Y，）Ru、-(CR14R15)nNR 12C( = Y，）0Ru、-(CR14R15)nNR 12C( = Y，）NRuR12、-(CR14R15) nNR12S02Rn、-(CR14R 15)n0C( = Y，）Rn、-(CR14R15)n0C( = Y，）NRnR12、-(CR14R15) nS(0)2NRnR12、烷 基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、 芳基和杂芳基任选取代有一至四个R 13基团； 每个η独立地为0-5 ; R5 为 Η、卤素、CN、CF3、-〇CF3、OH、-N02、_(CR 14R15)nC( = Υ'）0Rn、_(CR14R15)nC(= Y，）NRUR12、_(CR14R15) nNR12C( = Y，）RU、_(CR14R15)nNR nR12、_(CR14R15)n0R u、_(CR14R15) ^(O)^11,-(CR 14R15)nNR12C( = )〇Rn>-(CR14R15)nNR 12C( = ) NRnR12, - (CR14R15) nNR12S02Rn、-(CR14R 15)n0C( = Y，）Rn、-(CR14R15)n0C( = Y，）NRnR12、-(CR14R15) nS(0)2NRnR12、烷 基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、 芳基和杂芳基任选取代有一至四个R 13基团； R6 为 H、-CF3、-〇CF3、卤素、-C( = Y'）0Rn、-C( = Y'）NRnR12、-OR11、-0C( = Y'） R11、-NRUR12、-NR12C( = Y'）RU、-NR12C( = Y'）NRUR12、-NRUSCO)#11、-SR11、-S(0) Rn、-S(0)2Rn、-0C( = Y'）顺111?12、-3(0)2顺111? 12、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂 芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一至四个R 13基团取 代； R7为lOHXICKCi-q烷基）或q-C；烷基，其中每个所述烷基任选取代有一至三个独 立选自卤素、N(R22)2*0R22的基团； R8为H、卤素、CN、N02、N (R22) 2、0H、0 (CfQ烷基）或CfQ烷基，其中每个所述烷基任选 取代有一至三个氟； 每个R9独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中R9的每个成员 独立地取代有一至三个R1(l基团； 每个 R1。独立地为！1、〇队-〇卩3、-0〇卩3、-勵2、卤素、1? 11、-(?11、-顺12(：( = ￥'）1?11、-顺12(：(= NR12)Rn、-顺1%^)/1、-SR 11、-NRnR12、氧代、-C( = Y，）0Rn、-C( = Y，）NRnR12、-S(0) qRn、-NR12C( = Y'）ORn、-NR12C( = Y'）NRnR12、-〇C( = Y'）Ru、-〇C( = Y'）NRnR12 或-S(0)2NRnR12 ; 每个q独立地为1或2 ; R11和R12独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环 基、芳基和杂芳基任选取代有一至四个R13基团，其中两个成对的R13任选与它们所连接的原 子一起形成具有额外0-2个选自0、S和Ν的杂原子的3-6元环，所述环任选取代有一至四 个R 18基团； R11和R12任选与它们所连接的Ν原子一起形成具有额外0-2个选自0、S和Ν的杂原子 的4-7元环，所述环任选取代有一至四个R13基团； 每个 R13 独立地为卤素、CN、CF3、-〇CF3、-N02、氧代、-(CR 14R15)nC( = Y'）R16、_(CR14R15) nC( = Y，）0R16、_(CR14R15)nC( = Y，）NR16R17、_(CR14R15) nNR16R17、_(CR14R15) n0R16、_(CR14R15) nSR16、_(CR14R15)nNR 16C( = Y，）R17、_(CR14R15)nNR 16C( = Y，）0R17、_(CR14R15)nNR 17C( = Y，） NR16R17、-(CR14R15)nNR 17S02R16、_(CR14R15) n0C( = Y，）R16、-(CR14R15)n0C( = Y，）NR16R17、-(CR14R15) nS (0) R16、- (CR14R15) nS (0) 2R16、- (CR14R15) nS (0) 2NR16R17 或 R16 ; R14和R15独立地选自：H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、 杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一至四个R18基团； R16和R17独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环 基、芳基和杂芳基任选取代有一至四个R18基团； R16和R17任选与它们所连接的N原子一起形成具有额外0-2个选自0、S和N的杂原子 的5-6元环，所述环任选取代有一至四个R18基团； 每个R18独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、CN、CF3、-〇CF 3、-N02、氧 代、_(CR19R2°)nC( = Y，）R23、-(CR19R2°)nC( = Y，）0R23、-(CR19R2°)nC( = Y，）NR23R24、-(CR19R20) nNR23R24、-(CR19R2〇) nOR23、-(CR19R2〇)n-SR 23、-(CR19R2〇)nNR24C( = Y，）R23、-(CR19R2〇)nNR 24C( = Y，） OR23、-(CR19R20)nNR22C( = Y'）NR23R24、-(CR19R20) nNR24S02R23、-(CR19R 20)nOC( = Y'）R23、-(CR19R20) n 0C( = ￥'）顺23妒4、-(0?19妒〇)1^(0)1? 23、-(0?191?2〇)1^(0)21? 23或-(0?191?2〇)1^(0)2顺 231?24，其中所 述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一至四个R21基团； R19和R2°独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环 基、芳基和杂芳基任选取代有一至四个R25基团； R23和R24独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环 基、芳基和杂芳基任选取代有一至四个R21基团； R23和R24任选与它们所连接的N原子一起形成具有额外0-2个选自0、S和N的杂原子 的5-6元环，所述环任选取代有一至四个R21基团； 每个R21独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、CN、CF3、-〇CF 3、-N02、 氧代、_C( = Y'）R25、_C( = Y'）0R25、-C( = Y'）NR25R26、-NR25R26、-OR 25、-SR25、-NR26C(= Y'）r25、-nr26c( = Y'）or25、-nr22c( = Y'）nr25r26、-nr26so2r 25、-oc( = Y'）r25、-oc( = Y'） NR25R26、-s (0) R25、-s (0) 2R25或-s (0) 2NR25R26,其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基 任选取代有一至四个R 25基团； 每个R25和R26独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷 基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一至四个基团，所述基团选自：卤 素、-CN、-OCF3、-CF3、-N0 2、-CfC6 烧基、-0H、氧代、-SH、-0(CfC6 烧基）、-S(CfC6 烧 基）、-NH2、-MKCfCe 烧基）、-P'KCfCe 烧基）2、-SOjCfCe 烧基）、_C02H、-COjCfCe 烷基）、-c(o)nh2、-CWMKQ-Q 烷基）、-cWWCrQ 烷基）2、-WCrQ 烷基）c(o) (CfC；烷基）、-NHC (0) (Q-C6 烷基）、-NHS02 (CfQ 烷基）、-N (Q-C6 烷基）S02 (Q-Q 烷 基）、-S02NH2、-SC^MKCi-Cj；烷基）、-S02N(C rC6 烷基）2、-0C(0)NH2、-OC^C^MKCi-Cj；烷 基）、-0C (0) N (CfC；烷基）2、-NHC (0) NH (CrC6 烷基）、-NHC (0) N (CrC6 烷基）2、-N (CfC；烷基） C (0) NH (Q-Q 烷基）、-N (CrC6 烷基）C (0) N (CrC6 烷基）2、-NHC (0) NH (CrC6 烷基）、-NHC (0) N (C「C6 烷基）2、-NHC (0) 0 (C「C6 烷基）和-N (C「C6 烷基）C (0) 0 (C「C6 烷基）； R25和R26任选与它们所连接的N原子一起形成具有额外0-2个选自0、S和N的杂 原子的5-6元环，所述环任选取代有一至四个基团，所述基团选自：卤素、-CN、-〇CF3、 CF3、-N02、-CfC6 烧基、-0H、氧代、-SH、-0(C「C6 烧基）、-S(C「C6 烧基）、-NH2、-NH(CfC6 烧基）、_N (CfQ 烧基）2、_S02 (CfQ 烧基）、_C02H、_C02 (CfQ 烧基）、_C (0) NH2、_C (0) NH(CrC6 烷基）、-C(0)N(CrC6 烷基）2、-N(CrC6 烷基）C(0) (CrC6 烷基）、-NHC(O) (CrC6 烷基）、-NHS02 (CrC6 烷基）、-N(CrC6 烷基）S02 (CrC6 烷基）、-S02NH2、-S02NH(CrC 6 烷 基）、-S02N (C「C6 烷基）2、-oc (0) NH2、-oc (0) NH (CrC6 烷基）、-oc (0) N (CrC6 烷基）2、-NHC (0) NH(C「C6 烷基）、-NHC (0) N(C「C6 烷基）2、-N(C「C6 烷基）C (0) NH(C「C6 烷基）、-N(C「C6 烷 基）C (0) N(CrC6 烷基）2、-NHC (0) NH(CrC6 烷基）、-NHC (0) N(CrC6 烷基）2、-NHC (0) 0 (CrC6 烷基）和-N (CrC6烷基）C (0) 0 (CrC6烷基）； Y'独立地为〇、NR22或S;以及 每个R22独立地为H或烷基。
2. 权利要求1的化合物，其中X为CR2。
3. 权利要求2的化合物，其中R2为Η。
4. 权利要求2或3的化合物，其中Υ为CR4。
5. 权利要求4的化合物，其中R4为Η。
6. 权利要求4或5的化合物，其中Ζ为CR8。
7. 权利要求6的化合物，其中R8为Η。
8. 权利要求6或7的化合物，其中R3为Br。
9. 权利要求6或7的化合物，其中R3为Η。
10. 权利要求6或7的化合物，其中R3为R9。
11. 权利要求10的化合物，其中R9为烷基、C2-C3炔基、C6芳基或具有1至2个选自 N、0和S的环原子的5-6元单环杂芳基或具有1至2个选自N、0和S的环原子的8-10-元 二环杂芳基；并且其中R9的每个成员独立地取代有一至两个R'
12. 权利要求11的化合物，其中R9为异丙基、丙炔基、苯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、批 啶基、咪唑基、嘧啶基、苯并噻吩基、噻唑基、四氢噻吩并吡啶基、四氢噻唑并吡啶基、异噻唑 基、四氧批陡基、四氧异喧琳基、二卩坐基、-氧苯并-氧杂环己稀基、-引噪基、p惡卩坐基或 四氢苯并噻吩基，其中R 9的每个成员独立地取代有一至两个R1(l基团。
13. 权利要求 12 的化合物，其中 R1(l 为卤素、R11、-OR11、CN、-CF3、-〇CF3、-NR 12C( = 0) R11、-NI^SWqR11、-SR11、-NRnR 12、-C( = 0)NRnR12、氧代、ΚΟ)#11、-S(0)2NR nR12 或-C(= 0) 0R11，其中R11和R12任选与它们所连接的N原子一起形成具有额外0-2个选自0、S和N的 杂原子的4-7元环，所述环任选取代有一至四个R13基团。
14. 权利要求12的化合物，其中R1Q为R11。
15. 权利要求12的化合物，其中R11为烷基或具有1至2个选自N和0的杂原子 的4-6元单环杂环基或具有1至2个选自N和0的杂原子的8-10元二环杂环基，其中所述 烷基和杂环基任选取代有一至四个R 13基团，其中两个成对的R13基团任选与它们所连接的 原子一起形成具有0-2个选自0、S和N的杂原子的六元环，所述环任选取代有一至四个R 18 基团。
16. 权利要求15的化合物，其中R11为烷基，其中烷基任选取代有一至两个R13 基团，并且其中每个 R13 独立地为卤素、CN、CF3、-〇CF3、氧代、-(CR14R 15)nC(0)0R16、_(CR14R15) nC (0) NR16R17、- (CR14R15) nNR16R17、- (CR14R15) n0R16、- (CR14R15) nNR16C (0) R17、- (CR14R15) nS (0) 2NR16R17 或 R16。
17. 权利要求15的化合物，其中R11为具有1至2个选自N和0的杂原子的4-6元 单环杂环基或具有1至2个选自N和0的杂原子的8-10元二环杂环基，其中所述烷基和 杂环基任选取代有一至两个R 13基团，并且其中每个R13独立地为卤素、CN、CF3、-00&、氧 代、_(CR 14R15)nC(0)0R16、-(CR14R 15)nC(0)NR16R17、_(CR14R 15)nNR16R17、_(CR14R 15)n0R16、_(CR14R15) nNR16C(0)R17、_(CR14R 15)nS(0)2NR16R17 或 R16。
18. 权利要求12的化合物，其中R1(l为-OR11。
19. 权利要求18的化合物，其中R11为H、烷基或具有1至2个氮原子的4-6 元单环杂环基或具有1至2个氮原子的8-10元二环杂环基，其中所述烷基或杂环基任 选取代有一至两个R 13基团，其中每个R13独立地为卤素、CN、CF3、-〇CF3、氧代、-(CR 14R15) nC(0)0R16、_(CR14R15) nC(0)NR16R17、_(CR14R15) nNR16R17、_(CR14R15) n0R16、_(CR14R15)nNR 16C(0) R17、- (CR14R15) nS (0) 2NR16R17 或 R16。
20. 权利要求8-19中任一项的化合物，其中R5为H。
21. 权利要求 8-19 中任一项的化合物，其中 R5 为 _(CR14R15)nC(0)NRnR 12、_(CR14R15) nNR12C(0)Rn、_(CR14R 15)nNRnR12、_(CR14R 15)n0Rn、C「C6 烷基或具有 1 至 2 个氮原子的 4-6 元 单环杂环基或具有1至2个氮原子的7-10元二环杂环基，其中所述烷基或杂环基任选取代 有一至两个R13基团；其中R 14和R15为Η ;n为0-2 ;每个R11独立地为HXi-C；烷基或具有1 至2个氮原子的5-6元单环杂环基，其中所述烷基或杂环基任选取代有一至两个R 13基团； 并且R13为0H、0 (CrC3烷基）或CrC3烷基。
22. 权利要求 20 或 21 的化合物，其中 R6 为卤素、-C(0)NRnR12、-0Rn、-NRnR 12、-NR12C(0) R'Ci-Q烷基、C3-C6环烷基、具有1至2个杂原子的5-6元杂环基、C6芳基或具有1至2个 杂原子的5-6元杂芳基；其中所述烷基取代有一至两个非Η的R 13基团；并且所述环烷基、 芳基、杂环基或杂芳基任选被一至两个R13基团取代；其中所述杂原子选自Ν、0和S ;其中 每个R12为Η或烷基，并且每个R11独立地为Η或任选被一至两个R 13基团取代的 烧基。
23. 权利要求22的化合物，其中R7为Η或任选取代有一至三个卤素基团或0H的 烧基。
24. 实施例1-403的标题化合物。
25. 药物组合物，其包含权利要求1-24中任一项的化合物和可药用载体。
26. 权利要求25的药物组合物，其还包含另一种化疗药物。
27. 权利要求26的药物组合物，其中所述另一种化疗药物为DNA损伤剂。
28. 抑制哺乳动物异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病的方法，所述方法包括向所述 哺乳动物给予治疗有效量的权利要求25-27中任一项的药物组合物。
29. 治疗哺乳动物癌症的方法，包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的权利要求 25-27中任一项的药物组合物。
30. 权利要求29的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、非小细胞肺 癌、恶性脑肿瘤、肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、骨髓瘤和白血病。
31. 权利要求28-30中任一项的方法，其中将所述另一种化疗药物依次或连续给予所 述哺乳动物。
【文档编号】A61K31/55GK104059066SQ201410302026
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2009年6月10日 优先权日:2008年6月11日
【发明者】黑兹尔.J.戴克, 查尔斯.埃尔伍德, 伊曼纽拉.甘西亚, 刘易斯.J.加扎德, 西蒙.C.古达克里, 塞缪尔.S.金茨, 约瑟夫.P.利西卡托斯, 卡勒姆.麦克劳德, 卡伦.威廉斯, 陈慧芬 申请人:健泰科生物技术公司