1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷：其制备方法和用于治疗神经精神障碍的用途
【专利摘要】本发明提供了新的多取代的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，以及用于制备这些化合物的相关工艺方法和中间体，还有应用这些化合物以治疗和/或预防中枢神经系统(CNS)障碍的方法和组合物，所述中枢神经系统(CNS)障碍包括抑郁和焦虑。
【专利说明】1-芳基-3-氮杂二环[3. 1.0]己烷：其制备方法和用于治 疗神经精神障碍的用途
[0001] 本申请是2006年7月25日提交的名称为"新的1-芳基-3-氮杂二环[3. 1.0]己 烷：其制备方法和用于治疗神经精神障碍的用途"的200680035426. 4发明专利申请的分案 申请。
[0002] 相关申请的引用
[0003] 本申请与2005年7月27日提交的美国临时申请60/703, 364相关，并且要求以该 临时申请作为优先权基础，该临时申请的公开内容全部以援引的方式纳入本文。
【技术领域】
[0004] 本发明涉及新的1-芳基-3-氮杂二环[3. 1. 0]己烷以及用于制备所述化合物的 中间体和方法，以及将所述化合物用于治疗中枢神经系统（CNS)障碍（包括神经精神障碍） 的用途。
【背景技术】
[0005] 已经报道了 1-(3, 4-二氯苯基）-3-氮杂二环[3. 1.0]己烷可抑制去甲肾上腺 素、5-羟色胺和多巴胺的重摄取，去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺是与多种神经精神障 碍（包括焦虑和抑郁，以及进食障碍和药物成瘾）有关的三种生物胺。1_(3, 4-二氯苯 基）-3_氮杂二环[3. 1.0]己烷的一种潜在用途是作为抗抑郁药。这种化合物能够抑制这 三种与抑郁密切相关的生物胺重摄取的能力表明该化合物可能能够用作"广谱抗抑郁药"。 在这一前提下，具有上述能力的化合物可能能产生比目前使用的抗抑郁药更快的显效和/ 或更高的效力，目前使用的抗抑郁药包括可抑制5-羟色胺和/或去甲肾上腺素的单重或双 重重摄取的药物[Skolnick，P.et al.，Eur.J. Pharmacol. 461 :99(2003) ;Skolnick，P.et al.，Life Sci. 73 :3175-3179, (2003)]。
[0006] 由于目前已知的"广谱抗抑郁药"种类有限，并且对它们的了解还很不充分，因此 本领域中仍迫切需要其他的具有多种重摄取抑制能力的药物，以用于抑制与中枢神经系统 (CNS)障碍相关的多种生物胺的重摄取，所述中枢神经系统（CNS)障碍包括神经精神障碍， 例如抑郁和焦虑。
【发明内容】
[0007] 因此，本发明的一个目的是提供具有抑制多种与CNS障碍相关的生物胺的重摄取 的活性的新的化合物，以及提供用于治疗和控制CNS障碍包括抑郁和焦虑的相关组合物和 方法。
[0008] 本发明的另一个目的是生产和筛选新的1-芳基-3-氮杂二环[3. 1.0]己烷作为 治疗药剂。
[0009] 本发明的又一个目的是提供用于生产1-芳基-3-氮杂二环[3. 1.0]己烷和相关 化合物的新的合成方法和组合物。
[0010] 本发明的再一个目的是提供新的1-芳基-3-氮杂二环[3. 1.0]己烷组合物和方 法，所述组合物和方法可用于通过调节一种或多种生物胺来治疗或控制CNS障碍，例如可 通过同时抑制或阻断去甲肾上腺素和/或5-羟色胺和/或多巴胺的重摄取来治疗或控制 CNS障碍。
[0011] 本发明通过提供具有意想不到的调节生物胺转运的活性的新的1-芳基-3-氮杂 二环[3. 1.0]己烧，实现了上述目的和其他目的，还具有其他的优势。
[0012] 在本发明的某些实施方案中，提供了在芳环上带有至少两个取代基的新的1-芳 基-3-氮杂二环[3. 1. 0]己烷。
[0013] 在本发明的另一些实施方案中，提供了新的1-芳基-3-氮杂二环[3. 1.0]己烷， 所述化合物的"3"位的氮原子带有一个萘基取代基。
[0014] 在示例性的实施方案中，本发明提供了具有下式I的新的1-芳基-3-氮杂二环 [3. 1.0]己烷及其对映体和可药用的盐，
[0015] 式 I
[0016]
【权利要求】
1. 一种下式II的化合物及其对映体、可药用的盐和前药， ψηρ 義Μ
其中：RJPR2独立地选自：氢；未取代的烷基、C3_1(l烯基和C 3_1(l炔基；和取代的 烧基、C3_1(l稀基和C3_1(l块基，其中所述取代基为一个或多个轻基、氛基、齒原子、Ci_ 6烧氧基、 芳基取代的Cm烷氧基、芳基氧基、被一个或多个卤原子取代的芳基氧基、Cm烷基、被一个 或多个氰基和卤原子独立地取代的(^ 6烷基、Ci_4烷氧基和(V4卤代烷氧基； R3选自：氢、(^_6烷基、(V6烷氧基羰基、C2_ 6烷酰基、C3_8环烷基、C4_9环烷酰基、芳基、杂 芳基、饱和杂环、c2_1(l烯基、c2_1(l炔基；以及取代的(V 6烷基、c2_1(l烯基和c2_1(l炔基，其中所 述取代基为一个或多个氛基、齒原子、轻基、Ci_ 6烧氧基、Ci_6烧氧基撰基、C2_6烧基氧基撰基 氧基、Ci_ 6烧醜基、Ci_6烧醜基氧基、C3_8环烧基、C 3_8环烧基氧基、C4_9环烧醜基、芳基、芳基氧 基、杂芳基和饱和杂环；并且 R4和R5独立地为氢或1至4个取代基，所述1至4个取代基独立地选自：卤原子、Ci_ 3 烧基、C2_4稀基、C2_4块基、齒代（Cg)烧基、氛基、轻基、C 3_5环烧基、(^_3烧氧基、(^_3烧氧基 (U烷基、羧基（CV 3)烷基、(V3烷酰基、卤代烷氧基、硝基、氨基、烷基氨基和二 沁_3)烷基氨基。
2. 根据权利要求1的化合物，其中R4和R5独立地为氢或1至4个取代基，所述1至4 个取代基独立地选自：甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基和三氟甲氧 基。
3. 根据权利要求2的化合物，其中札和R2为氢，R3为氢、甲基、乙基或异丙基，且R4和 尺 5独立地选自：氢、甲基、氯、氟、丙基、甲氧基和乙氧基。
4. 根据权利要求3的化合物，所述化合物选自： 1-(萘-2-基）-3-氮杂-二环[3. 1. 0]己烧；（1R, 5S) -1-(萘-2-基）-3-氮 杂-二环[3. 1. 0]己烧；（IS, 5R) -1-(萘 _2_ 基）_3_ 氮杂-二环[3. 1. 0]己烧；3-甲 基 _1_ (萘 _2_ 基）_3_ 氮杂-二环[3. 1. 0]己烧；（1R, 5S) _3_ 甲基-1-(萘 _2_ 基）_3_ 氮 杂-二环[3. 1. 0]己烧；（IS, 5R)_3_ 甲基 _1_(萘 _2_ 基）_3_ 氮杂-二环[3. 1. 0]己烧； 3-乙基_1_(萘_2_基）_3_氮杂-二环[3. 1. 0]己烧；3-异丙基_1_(萘_2_基）_3_氮 杂-二环[3. 1. 0]己烧；（1R, 5S) _3_ 异丙基-1-(蔡 _2_ 基）_3_ 氣杂-二环[3. 1. 0] 己烧；（IS, 5R) _3_异丙基-1-(蔡_2_基）_3_氣杂-二环[3. 1. 0]己烧；1_ (2_甲氧基 萘-6-基）-3-氮杂-二环[3. 1.0]己烷；1-(2-甲氧基萘-6-基）-3-甲基-3-氮杂-二 环[3. 1. 0]己烧；I- (2-乙氧基蔡基）氣杂-_环[3. 1. 0]己烧和I- (2-乙氧基 萘-6-基）-3-甲基-3-氮杂-二环[3. 1. 0]己烷，以及它们的可药用的盐、对映体、多晶形 物、溶剂合物、水合物和前药。
5. 根据权利要求4的化合物，所述化合物为1-(2-甲氧基萘-6-基）-3-甲基-3-氮 杂-二环[3. 1.0]己烷及其可药用的盐、对映体和前药。
6. 根据权利要求4的化合物，所述化合物为（1R，5S)-1-(萘-2-基）-3-氮杂-二环 [3. 1.0]己烷及其可药用的盐和前药。
7. 根据权利要求4的化合物，所述化合物为（1S，5R)-1-(萘-2-基）-3-氮杂-二环 [3. 1.0]己烷及其可药用的盐和前药。
8. 根据权利要求4的化合物，所述化合物为（lR，5S)-3-甲基-1-(萘-2-基）-3-氮 杂-二环[3. 1.0]己烷及其可药用的盐和前药。
9. 根据权利要求4的化合物，所述化合物为（lS，5R)-3-甲基-1-(萘-2-基）-3-氮 杂-二环[3. 1.0]己烷及其可药用的盐和前药。
10. 根据权利要求4的化合物，所述化合物为3-异丙基-1-(萘-2-基）-3-氮杂-二 环[3. 1.0]己烷及其可药用的盐、对映体和前药。
11. 根据权利要求4的化合物，所述化合物为3-乙基-1-(萘-2-基）-3-氮杂-二环 [3. 1.0]己烷及其可药用的盐、对映体和前药。
12. -种药物组合物，包括有效量的根据权利要求1的化合物和一种适用的可药用的 载体或赋形药。
13. -种药物组合物，包括有效量的根据权利要求4的化合物和一种适用的可药用的 载体或赋形药。
14. 权利要求1的化合物的分离的（+)对映体，基本上不含其相应的（_)对映体。
15. 权利要求1的化合物的分离的（-)对映体，基本上不含其相应的（+)对映体。
16. -种可以有效抑制哺乳动物受试者体内对选自去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺 的一种或多种生物胺神经递质的细胞摄取的神经生物学活性组合物，包括有效量的选自下 列的化合物或其可药用的盐、对映体、多晶形物、溶剂合物、水合物和前药，以及一种适用的 可药用的载体或赋形剂；所述化合物选自：1_ (萘-2-基）-3-氮杂-二环[3. 1.0]己烷； (1R, 5S) _1_(萘-2-基）_3_氮杂-二环[3. 1. 0]己烧；（IS, 5R) _1_(萘-2-基）_3_ 氮杂-二 环[3. 1. 0]己烧；3-甲基 _1_(萘 _2_ 基）_3_ 氮杂-二环[3. 1. 0]己烧；（1R, 5S)_3_ 甲 基 _1_ (萘 _2_ 基）_3_ 氮杂-二环[3. 1. 0]己烧；（IS, 5R) -3-甲基-1-(萘 _2_ 基）_3_ 氮 杂-二环[3. 1. 0]己烧；3_乙基_1_(蔡_2_基）_3_氣杂-二环[3. 1. 0]己烧；3_异丙 基_1_ (萘_2_基）_3_氮杂-二环[3. 1. 0]己烧；（1R, 5S) _3_异丙基-1-(萘_2_基）_3_氮 杂-二环[3. 1. 0]己烧；（IS, 5R)_3_ 异丙基 _1_(蔡 _2_ 基）_3_ 氣杂-二环[3. 1. 0]己 烷；1- (2-甲氧基萘-6-基）-3-氮杂-二环[3. 1. 0]己烷；1- (2-甲氧基萘-6-基）-3-甲 基_3_氣杂-二环[3. 1. 0]己烧；1_ (2_乙氧基蔡_6_基）_3_氣杂-二环[3. 1. 0]己烧和 1_ (2-乙氧基蔡基）甲基氣杂-_环[3. 1. 0]己烧。
17. 权利要求16的神经生物学活性组合物，其中细胞摄取在哺乳动物细胞或组织内被 抑制。
18. -种可以有效抑制哺乳动物受试者体内对选自去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺 的一种或多种生物胺神经递质的细胞摄取的神经生物学活性组合物，包括有效量的选自下 列的化合物或其可药用的盐、对映体、多晶形物、溶剂合物、水合物和前药，以及一种适用的 可药用的载体或赋形剂；所述化合物选自：1_(萘-1-基）-3_氮杂-二环[3. 1.0]己烷； (1R, 5S)-1-(萘-1-基）-3_ 氮杂-二环[3. L 0]己烧；（IS, 5R)-1-(萘-1-基）-3_ 氮杂-二 环[3. 1. 0]己烧；3-甲基 _1_(萘-1-基）_3_ 氮杂-二环[3. 1. 0]己烧；（1R, 5S)_3_ 甲 基-1-(萘-1-基）-3-氮杂-二环[3. 1. 0]己烷；（IS, 5R) -3-甲基-1-(萘-1-基）-3-氮 杂-二环[3. 1. 0]己烧；1_(1_氟萘-4-基）_3_氮杂-二环[3. 1. 0]己烧；1_(1_氟 萘-4-基）-3-甲基-3-氮杂-二环[3. 1.0]己烷；1-(1-甲基萘-4-基）-3-氮杂-二环 [3. 1. 0]己烧和3_甲基-1- (1_甲基蔡_4_基）_3_氣杂-二环[3. 1. 0]己烧。
19. 权利要求18的神经生物学活性组合物，其中细胞摄取在哺乳动物细胞或组织内被 抑制。
20. 根据权利要求4的化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物受试者体内的中枢神经 系统（CNS)障碍的药物中的用途。
21. 权利要求20的用途，其中所述CNS障碍为抑郁。
22. 权利要求20的用途，其中所述CNS障碍为焦虑障碍。
23. 根据权利要求20的用途，其中所述CNS障碍为注意力缺陷障碍。
24. 根据权利要求13的药物组合物在制备用于治疗或预防哺乳动物受试者体内的中 枢神经系统（CNS)障碍的药物中的用途。
25. 权利要求24的用途，其中所述CNS障碍为抑郁。
26. 权利要求24的用途，其中所述CNS障碍为焦虑障碍。
27. 根据权利要求24的用途，其中所述CNS障碍为注意力缺陷障碍。
28. 根据权利要求16或18的组合物在制备用于治疗或预防哺乳动物受试者体内的中 枢神经系统（CNS)障碍的药物中的用途，包括给予所述受试者有效量的，所述组合物的量 足以治疗或预防所述CNS障碍，或足以缓解一种或多种与所述CNS障碍相关的症状。
29. 权利要求28的用途，其中所述CNS障碍为抑郁。
30. 权利要求28的用途，其中所述CNS障碍为焦虑障碍。
31. 根据权利要求28的用途，其中所述CNS障碍为注意力缺陷障碍。
【文档编号】A61K31/403GK104059013SQ201410309301
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2006年7月25日 优先权日:2005年7月27日
【发明者】P·斯科尔尼克, 陈正明, A·巴齐尔, J·W·埃普斯坦 申请人:多夫药品公司