一种新的具有降压和细胞保护作用的化合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了如下所示的通式(1)化合物或其盐或其立体异构体及制备方法，以及包括至少一种通式(1)化合物或其盐或其立体异构体作为活性成分的药用组合物。其中，R1、R2及n的定义如说明书所述。
【专利说明】一种新的具有降压和细胞保护作用的化合物
【技术领域】：
[0001] 本发明属于医药领域，更具体地，本发明涉及一种同时具有降压和细胞保护作用 的化合物和其药学上可接受的盐和其立体异构体及制备方法，以及至少包括一种如下所示 的式（1)化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体作为活性成分的药学制剂，以及在 预防和治疗高血压和高血压导致的脑卒中风险、罹患痴呆风险及死亡风险和高血压引起的 脑血管损伤及脑认知功能损害，以及在脑梗或者心梗及其相关疾病药物中的应用。
【背景技术】：
[0002] 高血压是最常见的慢性病，是心脑血管疾病的主要危险因素，其主要并发症包括 脑卒中、心力衰竭及慢性肾病等，具有致残，致死率高的特点，是一类严重影响人类生活的 重大疾病。高血压的长期患者，心脏会因过度劳累而代偿性有肥厚扩大，进而出现功能衰 竭，这就是高血压性心脏病、心力衰竭；同理，管道内压力过高，脆弱硬化部分的管道就容易 爆裂，发生在脑血管，就是出血性脑率中；同样，肾脏是极丰富的毛细血管网，这种微细的管 道在长期高压的影响下发生硬化、狭窄、功能损害，从而使肾毛细血管网排除身体内毒物的 功能受损，体内有毒物质贮留于血内，即成为肾功能衰竭、尿毒症。如同上述简化比喻的道 理，高血压若得不到及时有效的控制，心、脑、肾三个重要的生命器官就会受到致命性打击， 从而产生严重的并发症，诸如：心：血压性心脏病、冠心病、心力衰竭；脑：高血压性脑出血、 脑梗塞；肾：肾功能衰竭、尿毒症。在包括中国13个人群的亚太队列研究中，诊室血压水平 也与脑卒中、冠心病事件密切相关；而且，亚洲人群相比于澳大利亚与新西兰人群血压升高 与脑卒中、冠心病事件关系更强。人群监测数据还显示，脑卒中的年发病率为250/10万，冠 心病事件的年发病率为50/10万，脑卒中发病率是冠心病事件发病率的5倍。在临床治疗 试验中，脑卒中与心肌梗死发病比值，在我国高血压人群为5?8 : 1，而在西方高血压人群 约为1 : 1。近年来，尽管冠心病事件有上升趋势，脑卒中与冠心病事件发病率的差异仍然 非常明显。这提示脑卒中仍是我国高血压人群最主要的心血管风险，预防由高血压导致的 脑卒中风险我国人群心血管风险的防治策略中具有重要意义。
[0003] 高血压治疗的主要目的就是通过实施降压药物治疗达到降低血压，控制高血压疾 病进程，预防高血压急症、亚急症等重症高血压发生，但对于高血压引起的其他并发症尤其 是高血压引起的心、脑、肾细胞的损伤则没有治疗效果。本发明提供一种新的具有降压和细 胞保护作用的化合物，这类新化合物在治疗高血压及细胞保护中都表现出优异的性能，除 具有显著的降低患者血压外，还可以起到减轻组织细胞的坏死性形态学损伤，减轻细胞在 缺血、缺氧或受其他有害因子作用下所产生的功能、代谢或超微结构的损伤，起到清除自由 基，抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤，达到保护细胞、缓解脑梗死、脑出血 及动脉硬化后遗症引起的脑功能障碍、意识低下、情绪紊乱、语言障碍、痴呆等高血压并发 症的目的。本发明提供的化合物虽然具有部分普利类化合物的结构，但在本发明之前没有 任何暗示本发明所含的芳香族取代基和C >= 5的脂肪族取代基可以具有降低血压和细胞 保护作用，虽然US4508729中描述了一些R1为低碳数脂肪族取代基，但确实没有指导本发 明关于相应取代基的选择。
【发明内容】
：
[0004] 在本发明的第一个方面，提供了一种如下式（1)所示的化合物，及其药学上可接 受的盐或其立体异构体：
[0005]
【权利要求】
1. 式（1)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或其立体异构体： 其中，
札和R2表示芳香族取代基，该芳香族取代基可包含N等杂原子，芳香族取代基上也可 以包含有芳香族，杂环或者脂肪族取代基； 札和R2也表示脂肪族取代基，该脂肪族取代基的任何一个碳原子可以被杂原子取代， 该脂肪族取代基上也可以包含有芳香族，杂环或者脂肪族取代基。 η为从0至4的整数。
2. 根据权利要求1所示的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中凡优选 表示为
3. 根据权利要求1-2所示的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中R2优 选表示为甲基或者苯基。
4. 根据权利要求1-3所示的化合物或者其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中η 优选选自0或者1。
5. 权利要求1-4中任一所述化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体的制备方 法，该方法包括：依序、按任意顺序通过羧基保护、选择性水解酯基、氨基保护、与R-OH缩 合、脱保护等方法合成。
6. 权利要求1-4中任一所述化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体可以用于 制备各种给药途径的制剂，包括乳剂、溶液、混悬剂、气雾剂、以及干粉制剂的形式进行局部 给药，或者以片剂、胶囊、糖浆、散剂或颗粒剂等口服制剂给药，或者以溶液的形式进行肠胃 外给药，或者进行皮下给药，或和以栓剂、凝胶剂等的形式经直肠给药，或透皮给药。
7. 权利要求1-4中任一所述化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体作为活性 成分在治疗高血压及其相关疾病药物中的应用，该应用包括但是不限于治疗原发性高血 压，减少由高血压导致的脑卒中风险、罹患痴呆风险及死亡风险，降低正常高血压值，高血 压引起的脑血管损伤及脑认知功能损害。
8. 权利要求1-6中任一所述化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体作为活性 成分在治疗脑梗或者心梗及其相关疾病药物中的应用。
【文档编号】A61K38/05GK104086623SQ201410312148
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2014年7月2日 优先权日:2014年7月2日
【发明者】陈艳明, 李振国 申请人:牡丹江友搏药业股份有限公司