3-羧酸四氢异喹啉衍生物在制备治疗多巴胺能神经疾病药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了3-羧酸四氢异喹啉衍生物在制备治疗多巴胺能神经疾病药物中的应用。3-羧酸四氢异喹啉衍生物可以从猫豆植物中分离得到，也可以通过氨基酸前体苯丙氨酸、酪氨酸，或左旋多巴与对应的醛或酮类通过Pictet-Spengler缩合化学合成。通过大鼠动物实验，表明该类衍生物成分与左旋多巴成分组合给药时，能够显著提高左旋多巴在血、脑组织中药物浓度，因此提高了左旋多巴生物利用度。此外，该类衍生物成分显著抑制了吗啡诱导的大鼠高自发运动，并可透过血脑屏障，提示该类成份可以调节多巴胺能神经功能。本发明中3-羧酸四氢异喹啉衍生物可用于治疗帕金森病、精神病等多巴胺能神经疾病。
【专利说明】3-羧酸四氢异喹啉衍生物在制备治疗多巴胺能神经疾病药物中的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种3-羧酸四氢异喹啉衍生物的应用，更具体的说，涉及3-羧酸四氢异喹啉衍生物在制备治疗多巴胺能神经疾病药物中的应用，属生物医药领域。
【背景技术】
[0002]帕金森病是老年人中最常见的神经变性疾病之一，在65岁以上老年人中发病率约为1.7 %，而80岁以上的发病率为2 %。目前全世界约有1800万人患这种病，我国约有170万患者。帕金森病主要病理变化表现为中脑黑质多巴胺能神经元进行性变性、死亡，从而导致该部位神经系统丧失其运动调节功能，出现静止性震颤、肌肉僵硬、运动迟缓和姿势反射受:损等临床症状，部分病人还伴有抑郁、认知缺损等精神症状。其病因并未完全清楚，至今还没有有效的手段可及早诊断帕金森病，其治疗就更加困难，甚至还没有方法可以延缓这一疾病的进程。目前临床治疗药物主要是左旋多巴(LD)及其复方制剂，如美多巴、息宁，其疗效较为肯定。但由于LD单独口服给药时到达人脑中的有效剂量仅约1%，长期服用LD4-5年后会引起副作用，如呕吐，不自主运动等异动症，以及远期的不良反应如运动波动，剂末现象、开关现象，冻结现象。这主要与多巴胺能神经的进行性病变、LD的耐受和体内含量起伏波动等有关，使病情难以控制、最终甚至无药可用。因此有效提高LD生物利用度、降低其副作用是治疗帕金森病药物开发的重要途径之一。
[0003]与多巴胺能神经相关的疾病还包括多巴胺能神经疾病为认知损伤、泛化性焦虑症、急性紧张病、社会恐怖症、简单恐怖症、月经前烦躁症、社交焦虑症、成年人抑郁症、饮食疾病、肥胖病、神经性厌食症、神经性贪食症、暴食症、物质滥用病、化学品依赖症、尼古丁成瘾、可卡因成瘾、酒瘾、安非他明成瘾、莱希-尼亨综合症、神经变性疾病、晚期黄体期综合症、嗜眠病、精神病状发怒、排斥敏感、运动障碍、锥体外综合症、痉挛病、多动腿综合症、迟发性运动障碍、睡眠相关的饮食疾病、夜间进食综合症、糖尿病性神经病变、纤维肉瘤综合症、慢性疲劳综合症、性功能障碍、早泄和雄性阳萎等，这些疾病涉及的年龄层次较大，持续时间从几周到几年长短不等，严重影响着患者的生理和心理健康。因此研究治疗此类多巴胺能神经疾病的药物具有重要意义。
[0004]豆科藜豆属(Mucuna)植物广泛分布于全球热带、亚热带地区，藜豆属植物是提取左旋多巴的主要原料。在中国、印度等传统医学应用中，人们发现直接服用藜豆提取物会减低异动症发生率。Bala V.Manyama (Parkinsonism and Related Disorders, 2010, 458-465)和 Micaela Morelli (Neurotox.Res.，2009，111 - 122)课题组研究证明，大鼠长期给药藜豆提取物时异动症副作用显著降低。Laxminarain Misra (Phytochemistry, 2004,2565-2567)报道，从藜豆中分离鉴定了四种3-羧酸四氢异喹啉类成份。彭师奇(取代-四氢异喹啉-3-羧酸化合物、其制备方法及应用，专利申请号200710100029.7，201110118456.4，CN101200493 等)通过在(3S)-1, 2，3,4-四氢异喹啉 _3_ 羧酸的 2 位 N 上引入氨基酸残基，制备得到一类具有抗血栓活性的化合物。3-羧酸四氢异喹啉类成份是一种简单的氨基酸类，但对该类成份的药理活性、尤其是神经药理学活性方面的研究目前报道少见。发明人在对藜豆属植物研究工作中，首次发现其中的3-羧酸四氢异喹啉成份可以增强左旋多巴生物利用度，显著抑制吗啡诱导的大鼠高自发运动，并可透过血脑屏障，提示该类成份可以调节多巴胺能神经功能，因而可用于治疗帕金森病、精神病等多巴胺能神经疾病。
【发明内容】
[0005]本发明目的是提供了 3-羧酸四氢异喹啉衍生物的新用途，即在制备治疗多巴胺能神经疾病药物中的应用。
[0006]本发明的技术方案是:3_羧酸四氢异喹啉衍生物在制备治疗多巴胺能神经疾病药物中的应用。优选的，所述3-羧酸四氢异喹啉衍生物具有如下化学结构:
[0007]
【权利要求】
1.3-羧酸四氢异喹啉衍生物在制备治疗多巴胺能神经疾病药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述3-羧酸四氢异喹啉衍生物结构如式(I)所示:
其中，R1选自1-4个氢或羟基，包括选自氢，6-羟基，7-羟基，6，7-二羟基，或7，8-二羟基；R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述3-羧酸四氢异喹啉衍生物为(35)-3-羧基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉，(3S)_1_甲基_3_羧基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉，(3S)-1, 1-二甲基-3-羧基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉，(3S)-1, 1-二甲基-3-羧基-7，8- 二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉，1-苄基_3_羧基-6，7- 二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉，1-甲基-1-苯基-3-羧基-6，7- 二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉，(3S) -3-羧基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉，或(3S) -3-羧基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
4.根据权利要求2或3所述的应用，其特征在于，所述3-羧酸四氢异喹啉衍生物为其立体异构体，或对映异构体，或药学上可接受的盐，或水合物，或药物前体，或其中任一种的溶剂合物。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为一种或一种以上3-羧酸四氢异喹啉衍生物与生理学上可接受的载体组成的药物组合物。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述多巴胺能神经疾病为帕金森病。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，治疗帕金森病的药物为3-羧酸四氢异喹啉衍生物与多巴胺能药物的组合物。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，治疗帕金森病的药物为3-羧酸四氢异喹啉衍生物组成的药物与多巴胺能药物间隔2小时以内服用。
9.根据权利要求7或8所述的应用，其特征在于，所述多巴胺能药物为左旋多巴，或含有左旋多巴的复方制剂。
【文档编号】A61K31/472GK104161758SQ201410312868
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2014年7月2日 优先权日:2014年7月2日
【发明者】刘江云, 谭蓓蓓, 窦冕, 郑龙太, 杨世林 申请人:苏州大学