一种基于pamam的靶向给药载体及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种基于PAMAM的靶向给药载体，结构通式为：。该靶向给药载体的制备方法为将具有pH敏感性的PAMAM和亲水性的聚乙二醇通过还原敏感的二硫键相连，形成尺寸可控的还原和pH敏感的纳米给药载体。本发明的该载体不仅能显著降低高代数PAMAM所引起的细胞毒性和溶血毒性，同时还能减少网状内皮系统的摄取，延长血液中的滞留时间，从而有效的将药物输送至肿瘤组织。该载体在肿瘤细胞内高还原环境和低pH条件下，载体中的二硫键发生断裂，同时PAMAM的内核打开，使药物能够快速有效的释放，从而达到提高抗肿瘤药物的治疗效果和降低毒副作用的目的。
【专利说明】—种基于PAMAM的靶向给药载体及其制备方法
[0001]
【技术领域】
[0002]本发明属于生物医药【技术领域】，涉及一种靶向给药载体及其制备方法，具体涉及一种基于PAMAM的还原及pH敏感的靶向给药载体及其制备方法。
【背景技术】
[0003]恶性肿瘤已经成为继心血管疾病之后威胁人类健康最严重的疾病之一，化学治疗是当今临床治疗肿瘤的重要方法之一，小分子化疗药虽然在体外具有很强的抗肿瘤作用，但是经注射给药后，由于化疗药物缺乏肿瘤靶向性，在杀伤肿瘤细胞的同时对正常组织也有很强的杀伤作用，以致毒副作用突出，病人难以坚持治疗。因此，提高药物在肿瘤部位的浓度、增强疗效，减少药物在正常组织器官中的分布并降低毒副作用，一直是肿瘤化疗基础研究和临床应用所追求的目标。为实现这一目标，基于生物材料的靶向药物递送系统近些年得到飞速发展。
[0004]聚酰胺-胺树枝状大分子(PAMAM)是一类目前得到广泛应用的树枝状聚合物材料，在其作为靶向递药系统载体时体现出独特的优越性。首先，其结构内部的疏水空腔，可以物理包埋疏水性药物；其次，PAMAM表面有许多活性较强的氨基，一方面可以连接抗肿瘤药物，另一方面还可以连接能与机体中某些器官、组织发生特异性识别的靶向配基等。但由于高代数PAMAM会引起一定的细胞毒性和溶血毒性，所以通常在PAMAM表面对其进行PEG化的修饰，一方面可以减少其毒副作用，另一方面可进一步提高该载药系统的亲水性，从而延长药物在血液中的循环时间，有助于药物被动靶向于肿瘤组织，从而提高药物治疗效果O
[0005]但值得我们注意的是，经PEG化修饰后的载体在一定程度上会降低药物的释放，刘丹等人曾报道DOX能快速的从PAMAM中释放出来，48 h的释放率能达到80%，而在经过PEG化修饰后PAMAM-PEG中的释放率仅为40%，这将大大降低药物的抗肿瘤效果。解决此问题的关键在于，既要保证PEG化后的聚合物能在血液循环中稳定，又要保证药物能在作用部位被快速的释放出来。因此，开发一种能在细胞内脱除PEG的药物递送系统就成了提高抗癌药物疗效的新方向。
[0006]因此，开发一种新型的基于PAMAM的还原和pH刺激响应性的药物递送系统，对于提高抗癌药物疗效、降低毒副作用仍是十分必要的。
【发明内容】
[0007]要解决的技术问题:本发明主要解决经PEG化修饰后的PAMAM-PEG载体释药缓慢的问题，提供一种基于PAMAM的还原及pH敏感的靶向给药载体及其制备方法，以此提高药物的抗肿瘤效果。
[0008]技术方案:为了达到上述目的，本发明公开了一种基于PAMAM的靶向给药载体，所述的基于PAMAM的祀向给药载体的结构通式为:
【权利要求】
1.一种基于PAMAM的靶向给药载体，其特征在于所述的基于PAMAM的靶向给药载体的结构通式为:
其中，PAMAM是末端带有氨基，以乙二胺为核的O~10.0代的聚酰胺-胺树状大分子，η 为 20 ~1000，m 为 I ~4096。
2.根据权利要求1所述的一种基于PAMAM的靶向给药载体，其特征在于所述的基于PAMAM的靶向给药载体的结构通式中η为112。
3.根据权利要求1所述的一种基于PAMAM的靶向给药载体，其特征在于所述的基于PAMAM的靶向给药载体的结构通式中m为8、16或32。
4.根据权利要求1所述的一种基于PAMAM的靶向给药载体，其特征在于所述的基于PAMAM的靶向给药载体的结构通式中PAMAM是末端带有氨基，以乙二胺为核的4代的聚酰胺_胺树状大分子。
5.一种基于PAMAM的靶向给药载体的制备方法，其特征在于包括下述步骤: (1)含二硫键的PAMAM-NH-SPDP中间体的合成 将PAMAM甲醇溶液与SPDP加入反应容器中，加入三乙胺，在30 °C下避光搅拌5 h，生成PAMAM-NH-SPDP中间体；反应如下:
其中，PAMAM是末端带有氨基，以乙二胺为核的0~10.0代的聚酰胺-胺树状大分子； (2)PAMAM-SS-PEG 的合成 向PAMAM-NH-SPDP中间体中加入HS-(CH2CH2O)n-OCH3,搅拌过夜，所得产物转移至透析袋中，在水中透析两天，冷冻干燥三天得白色固体即为靶向给药载体PAMAM-SS-PEG，避光保存；反应如下:
其中η为20~1000, m为I~4096。
6.根据权利要求5所述的一种基于PAMAM的靶向给药载体的制备方法，其特征在于制备得到的靶向给药载体PAMAM-SS-PEG中η为112。
7.根据权利要求5所述的一种基于PAMAM的祀向给药载体的制备方法,其特征在于制备得到的靶向给药载体PAMAM-SS-PEG中m为8、16或32。
8.根据权利要求5所述的一种基于PAMAM的祀向给药载体的制备方法,其特征在于制备过程中透析袋的分子量为8000~14000。
9.根据权利要求5所述的一 种基于PAMAM的祀向给药载体的制备方法,其特征在于制备得到的靶向给药载体PAMAM-SS-PEG中PAMAM是末端带有氨基，以乙二胺为核的4代的聚酰胺-胺树状大分子。
【文档编号】A61K47/34GK104069501SQ201410325430
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2014年7月10日 优先权日:2014年7月10日
【发明者】程亮, 胡文, 程丽芳, 陈大为 申请人:苏州大学