一种治疗口腔、咽喉疾病的药物组合物、药物制剂及应用和制法
【专利摘要】本发明涉及一种治疗口腔、咽喉疾病的药物组合物、药物制剂及应用和制备方法。该药物组合物及药物制剂含有肿节风、艾纳香叶单体成分和薄荷脑。按重量份计算，优选含有肿节风单体3.10-4.16份、艾纳香叶单体1.83-2.51份、薄荷脑0.90-2.10份。选取上述各中药药材单体和薄荷脑，加入辅料，按照常规制剂工艺制成药物制剂。本发明的药物组合物及其制成的药物制剂应用于各种急慢性咽炎、牙周炎、口腔炎、咽喉肿痛等时，取得了意料不到的治疗效果，在治疗口腔、咽喉疾病同时毒性较低，是比较理想的药物。
【专利说明】一种治疗口腔、咽喉疾病的药物组合物、药物制剂及应用和 制法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及治疗口腔、咽喉疾病的药物制剂【技术领域】，特别是涉及一种清热解毒、 消肿止痛的用于口腔、咽喉疾病的药物组合物、药物制剂及应用和制备方法。
【背景技术】
[0002] 随着秋冬季节的变化，现代生活节奏的加快，以及工作、生活等的压力，各种感冒， 细菌、病毒以及一些物化因素（如吸烟、喝酒等）刺激都会使口腔及咽部发生炎症，形成如 急慢性咽炎、喉炎、牙周炎、口腔炎症等各种临床上常见的感染病症。这些疾病常使得患者 咽部干燥发痒、灼热疼痛、牙龈红肿、吞咽困难、口腔异味，甚至声音撕哑、呼吸不畅，另外还 时常伴有咳嗽、痰多、头疼等各种症状，给我们的生活和工作带来一定的影响。目前的防治 西医以抗炎、止痛为主，中医可用清热解毒、消肿止痛为法，在治疗上，中医中药显示出更大 的优势，对于彻底治疗这种慢性疾病也还有很大的潜力。由于咽喉及口腔疾病的临床症状 较普遍，临床就诊率较低，因此，在治疗领域具有预防和治疗作用的相关药物有西瓜霜润喉 片、金嗓子喉片等，又如咽立爽口含滴丸、金喉健喷雾剂等采用少数民族当地药材，在治疗 咽喉肿痛、生疮、急慢性咽炎、扁桃体炎等方面起到了良好的治疗作用。
[0003] 现有技术中，咽炎清是以抗菌消炎的肿节风为君药，辅以贵州省苗族民间常用药 物艾纳香叶提取的天然冰片以及薄荷脑，根据少数民族用药习惯和中医理论合理组方组成 的纯中药制剂，具有清热解毒、消肿止痛的功效，主治口疮（复发性口疮，疮疹性口炎）、喉 痹（急慢性咽炎）、牙周炎等等。现有文献报道，三种药材中分别以某一成分或某些成分起 主导作用，这些成分共同协调增效，使三种组合物对治疗口腔、咽喉疾病有一定效果。
[0004] 肿节风，又名九节茶、九节风、接骨莲、九爪龙，是金粟兰科植物草珊瑚Sarcandra glabra(Thunb. )Nakai的全株，分布于华东、中南、西南。肿节风性微温，味苦、辛，功能抗菌 消炎、祛风通络、活血散结，是常用抗菌消炎的中草药。系统的药理实验初步表明，肿节风对 金黄色葡萄球菌、志贺氏痢疾杆菌、伤寒杆菌、绿脓杆菌均有明显抑制和杀菌作用；此外对 甲型链球菌、卡它球菌、流感杆菌、肺炎双球菌、甲型副伤寒杆菌、大肠杆菌均有较强的抑菌 作用，对猪丹毒杆菌也有抑制作用。有抗流感病毒作用。研究表明，肿节风中含有挥发油、 黄酮甙、氰甙、香豆素、内酯等，其抗菌主要成分为异嗪皮啶、延胡索酸即反丁烯二酸、榄香 烯等。
[0005] 天然冰片为菊科植物艾纳香叶提取的半透明的结晶，主要含85%以上的左旋龙脑 (L. Borneol)。天然冰片气清凉，味辛凉浓烈，燃烧时有浓黑烟。归心、脾、肺经，具有通窍散 火、祛翳明目的功能。在传统中医学中，常作为"佐使药"、"引经药"配伍应用。从现代药理 学角度看，该作用可能与影响其他药物的药代动力学包括吸收、分布、代谢、排泄有关。综合 多项研究发现，天然冰片对其他药物有促进吸收、影响分布、抑制代谢的作用，有利于减少 用药量，延长药物作用时间，从而提高药物疗效。艾纳香叶中含有挥发油、黄酮类和萜类成 分等，其中主要起抗菌消炎作用的有L-龙脑、β -石竹烯、芳樟醇、樟脑等。
[0006] 现有技术中，咽炎清片的制备方法为，肿节风乙醇回流提取，过滤后滤液回收乙醇 浓缩成清膏，干燥后加入天然冰片、薄荷脑及辅料，压制成片。该制备过程中，对肿节风药材 采用常规的乙醇回流提取方法，得到药材的提取物，并进一步对提取物进行制剂制备。但， 不论使用何种药材提取方法，得到的是药材的总提取物，不光含有效的成分，如挥发油类、 黄酮类，还有其他无效成分，这必将导致药物的使用剂量大，并且各种成分的作用机理也不 明确，这正是该类药物在市场上应用的局限性所在。而且，各种有效成分的用量配比也不清 楚。因此，对上述药材的有效成分单体的研究作进一步的深入，是对咽炎清产品的又一开 发，也是我们研究人员的职责所在。
【发明内容】
[0007] 本发明所要解决的技术问题是克服现有咽炎清制剂中服用量大、有效成分及其作 用机理不明确的缺陷，提供一种疗效迅速、安全、质量可控的治疗口腔、咽喉疾病的药物组 合物及其制备方法。
[0008] 为解决上述技术问题，本发明采用肿节风、艾纳香叶两味中药药材的提取物单体 以及薄荷脑，既避免了使用天然冰片仅主要含L-龙脑的不足，又明确了各治疗成分，具有 良好的抗菌消炎、消肿止痛的作用，在治疗急慢性咽炎、牙周炎、口腔炎、咽喉肿痛等方面取 得了意料不到的治疗效果。
[0009] 具体来说，本发明提供了如下的技术方案：
[0010] ⑴一种治疗口腔、咽喉疾病的药物组合物，含有肿节风、艾纳香叶单体成分和薄 荷脑，所述各组分重量配比为：肿节风单体3. 10-4. 16份、艾纳香叶单体1. 83-2. 51份、薄荷 脑 0· 90-2. 10 份。
[0011] (2)根据技术方案1所述的药物组合物，按重量份计算，含有肿节风单体3. 63份、 艾纳香叶单体2. 17份、薄荷脑1. 50份。
[0012] ⑶根据技术方案1所述的药物组合物，前述的肿节风单体为延胡索酸、β-榄香 烯和异嗪皮啶；前述的艾纳香叶单体成分为L-龙脑、β -石竹烯、芳樟醇。
[0013] (4)根据技术方案3所述的药物组合物，按重量份计算，含有延胡索酸1. 78-2. 34 份、β -榄香烯〇. 96-1. 28份、异嗪皮啶0. 36-0. 54份、L-龙脑1. 60-2. 00份、β -石竹烯 0· 15-0. 35 份、芳樟醇 0· 08-0. 16 份、薄荷脑 0· 90-2. 10 份。
[0014] (5)根据技术方案3所述的药物组合物，按重量份计算，含有延胡索酸1. 92-2. 20 份、β -榄香烯1. 04-1. 20份、异嗪皮啶0. 40-0. 50份、L-龙脑1. 70-1. 90份、β -石竹烯 0. 20-0. 30 份、芳樟醇 0. 10-0. 14 份、薄荷脑 1. 20-1. 80 份。
[0015] (6)根据技术方案3所述的药物组合物，按重量份计算，含有延胡索酸2. 06份、 β -榄香烯1. 12份、异嗪皮啶0. 45份、L-龙脑1. 80份、β -石竹烯0. 25份、芳樟醇0. 12 份、薄荷脑1. 50份。
[0016] (7) -种治疗口腔、咽喉疾病的药物制剂，由技术方案1-6任一项所述的药物组合 物和辅料制成。
[0017] (8)根据技术方案7所述的治疗口腔、咽喉疾病的药物制剂，其剂型为片剂、胶囊 齐U、滴丸剂或喷雾剂。
[0018] (9)技术方案1-6任一项所述的药物组合物或技术方案7或8所述的药物制剂在 制备治疗口腔、咽喉疾病的药物中的应用，所述口腔、咽喉疾病为各种急慢性咽炎、牙周炎、 口腔炎、咽喉肿痛。
[0019] (10) -种治疗口腔、咽喉疾病的片剂的制备方法，取技术方案4或5或6所述的药 物组合物中的各原料，加入20-25倍的40 %乙醇溶液，搅拌溶解后，加入到羟丙基-β -环 糊精水溶液中，保持40-50°C进行搅拌包和，时间40-50分钟，然后冷却静置8小时，其中羟 丙基-β -环糊精水溶液由10倍原料重量的羟丙基-β -环糊精溶解于25倍原料重量的温 水中制成；静置后抽滤，40°C真空干燥5小时，得包合物粉，加入枸橼酸3份、蔗糖205份混 匀，加糖浆制成软材，加硬脂酸镁3份、滑石粉9份，制粒、干燥、整粒、压片、包薄膜衣，制得 片剂。
[0020] 本发明的前述治疗口腔、咽喉疾病的药物组合物制成药物制剂的制备方法为：取 肿节风单体、艾纳香叶单体优选艾纳香挥发油类单体、薄荷脑，加入辅料，按常规制剂工艺 制成药物学意义上的各种剂型。
[0021] 其中，肿节风、艾纳香叶两味中药药材的单体可以从市场上商购得到。本发明所称 的常规制剂工艺以及辅料等是指在教科书、国家标准、地方标准上已经公开的方法、技术及 辅料。
[0022] 具体来说，例如，本发明的片剂的制备可以采用如下方法：将上述药物组合物中各 原料，加入20-25倍的40 %乙醇溶液，搅拌溶解后，加入到羟丙基-β -环糊精水溶液中，保 持40-50°C进行搅拌包和，时间40-50分钟，然后冷却静置8小时，其中羟丙基-β -环糊精 水溶液由10倍原料重量的羟丙基-β -环糊精溶解于25倍原料重量的温水中制成；静置后 抽滤，40°C真空干燥5小时，得包合物粉，加入枸橼酸3份、蔗糖205份混匀，加糖浆制成软 材，加硬脂酸镁3份、滑石粉9份，制粒、干燥、整粒、压片、包薄膜衣，制得片剂。
[0023] 本发明的药物组合物和药物制剂主要用于治疗口腔、咽喉疾病，主要是各种急慢 性咽炎、牙周炎、口腔炎、咽喉肿痛等。
[0024] 本发明的药物组合物和药物制剂通过明显的抗菌消炎、清热解毒作用，对治疗口 腔、咽喉疾病取得了良好的效果，而且直接采用药物的有效提取物作为制剂原料，解决了采 用传统提取工艺制得的药物使用剂量大、不完全等问题，并改善了单独使用任一种药物可 能导致的副作用，使药物疗效更快、更强。
【具体实施方式】：
[0025] 本发明的药物组合物或药物制剂，通过直接采用肿节风、艾纳香叶两味中药药材 的提取物，优选肿节风单体、艾纳香挥发油类单体以及薄荷脑，通过药理实验证明，两种药 材提取物和薄荷脑之间的相互作用具有协同性相互作用， 申请人:在研究中发现，低剂量的 异嗪皮啶、榄香烯、芳樟醇、延胡索酸、β -石竹烯即有明显的消肿止痛、杀菌消炎、热祛痰等 作用，加入适量的薄荷脑和L-龙脑，促进其他单体的吸收、分布，加强了几种单体之间的协 调性相互作用，更强于单独药物的加合效应。
[0026] 采用本发明的药物组合物所制备的各药物制剂用于治疗口腔、咽喉疾病时，给药 方案如下：
[0027] 片剂：口服或含服，一次1片，一日4次；每日活性成分给药剂量约为 27. 84-29. 20mg。
[0028] 胶囊剂：口服，一次1粒，一日4次；每日有效给药剂量约为23. 32mg。
[0029] 滴丸剂：口服或舌下含服，一次4-6丸，一日4次；每日活性成分给药剂量约为 24.45-36. 67mg〇
[0030] 喷雾剂：喷患处，每次适量，一日数次。
[0031] 实施例
[0032] 为了使本领域普通技术人员更好的理解本发明，本 申请人:进行了一系列药效学实 验研究，以证明本发明的效果。
[0033] 下面，举出实施例对本发明进一步描述，但本发明并不限于下述的实施例。
[0034] 药物制备实施例：
[0035] 下面制备实施例中制备各注射剂型的试剂所用的方法、仪器和操作方式均是本领 域常规的方法、仪器和操作方式。
[0036] 实施例1 :A1片剂的制备
[0037] 取延胡索酸2. 06g、β -榄香烯1. 12g、异嗪皮啶0. 45g、L-龙脑1. 80g、β -石竹烯 0. 25g、芳樟醇0. 12g、薄荷脑1. 50g，加入22倍的40%乙醇溶液，搅拌溶解后，加入到羟丙 基-β -环糊精水溶液中，保持40°C进行搅拌包和，时间50分钟，然后冷却静置8小时，其中 羟丙基-β -环糊精水溶液由10倍原料重量的羟丙基-β -环糊精溶解于25倍原料重量的 温水中制成；静置后抽滤，40°C真空干燥5小时，得包合物粉，加入枸橼酸3g、蔗糖205g混 匀，加糖浆制成软材，加硬脂酸镁3g、滑石粉9g，制粒、干燥、整粒、压片、包薄膜衣，制得片 剂1000片，每片活性成分约7. 30mg。
[0038] 实施例2 :A2片剂的制备
[0039] 取延胡索酸1. 92g、β -榄香烯1. 20g、异嗪皮陡0. 40g、L_龙脑1. 90g、β -石竹烯 0. 20g、芳樟醇0. 14g、薄荷脑1. 20g，加入20-25倍的40 %乙醇溶液，搅拌溶解后，加入到羟 丙基-β -环糊精水溶液中，保持50°C进行搅拌包和，时间40分钟，然后冷却静置8小时， 其中羟丙基-β -环糊精水溶液由8倍原料重量的羟丙基-β -环糊精溶解于25倍原料重 量的温水中制成；静置后抽滤，40°C真空干燥5小时，得包合物粉，加入枸橼酸3g、蔗糖222g 混匀，加糖浆制成软材，加硬脂酸镁3g、滑石粉9g，制粒、干燥、整粒、压片、包薄膜衣，制得 片剂1000片，每片活性成分约6. 96mg。
[0040] 实施例3 :B胶囊剂的制备
[0041] 取延胡索酸1. 78g、β -榄香烯0· 96g、异嗪皮陡0· 36g、L_龙脑1. 60g、β -石竹烯 0. 15g、芳樟醇0. 08g、薄荷脑0. 90g，加入25倍的40%乙醇溶液，搅拌溶解后，加入到羟丙 基-β -环糊精水溶液中，保持50°C进行搅拌包和，时间40分钟，然后冷却静置8小时，其中 羟丙基-β -环糊精水溶液由8倍原料重量的羟丙基-β -环糊精溶解于25倍原料重量的 温水中制成；静置后抽滤，40°C真空干燥5小时，得包合物粉，加入枸橼酸3g、蔗糖222g混 勻，过100目筛，用80%乙醇制成软材，过14目筛，制粒，于60°C左右干燥，整粒，装胶囊，得 胶囊剂1000粒，每粒活性成分约5. 83mg。
[0042] 实施例4 :C滴丸剂的制备
[0043] 取延胡索酸2. 20g、β -榄香烯1. 04g、异嗪皮啶0. 50g、L_龙脑1. 70g、β -石竹烯 0. 30g、芳樟醇0. 10g、薄荷脑1. 80g，加入20倍的40%乙醇溶液，搅拌溶解后，加入到羟丙 基-β -环糊精水溶液中，保持45°C进行搅拌包和，时间45分钟，然后冷却静置8小时，其中 羟丙基-β -环糊精水溶液由10倍原料重量的羟丙基-β -环糊精溶解于25倍原料重量的 温水中制成；静置后抽滤，40°C真空干燥5小时，得包合物粉，加入到熔融的170g聚乙二醇 中，其中聚乙二醇为聚乙二醇4000和聚乙二醇6000,比例为3:2,混匀，滴制成型，制得滴丸 剂250g，每丸重50mg，即每丸活性成分约1. 528mg。
[0044] 实施例5 :D喷雾剂的制备
[0045] 取延胡索酸2. 34g、β -榄香烯1. 28g、异嗪皮啶0. 54g、L-龙脑2. 00g、β -石竹烯 0. 35g、芳樟醇0. 16g、薄荷脑2. 10g，加乙醇780ml使溶解，搅拌均匀，加水至1000ml，搅匀， 灌装，即得，每瓶装l〇ml，每瓶活性成分约87. 7mg。
[0046] 实施例6低纟目分用量制得的片剂药物El
[0047] 取延胡索酸1. 70g、β -榄香烯0. 84g、异嗪皮陡0. 30g、L_龙脑1. 40g、β -石竹烯 〇. l〇g、芳樟醇〇. 〇6g、薄荷脑0. 80g，加入24倍的40%乙醇溶液，搅拌溶解后，加入到羟丙 基-β -环糊精水溶液中，保持40°C进行搅拌包和，时间50分钟，然后冷却静置8小时，其中 羟丙基-β -环糊精水溶液由10倍原料重量的羟丙基-β -环糊精溶解于25倍原料重量的 温水中制成；静置后抽滤，40°C真空干燥5小时，得包合物粉，加入枸橼酸3g、蔗糖228g混 匀，加糖浆制成软材，加硬脂酸镁3g、滑石粉9g，制粒、干燥、整粒、压片、包薄膜衣，制得片 剂1000片，每片活性成分约5. 20mg。
[0048] 实施例7高纟目分用量制得的片剂药物E2
[0049] 取延胡索酸2. 45g、β -榄香烯1. 40g、异嗪皮啶0. 60g、L-龙脑2. 20g、β -石竹 烯0. 40g、芳樟醇0. 18g、薄荷脑2. 2g，加入22倍的40%乙醇溶液，搅拌溶解后，加入到羟丙 基-β -环糊精水溶液中，保持40°C进行搅拌包和，时间50分钟，然后冷却静置8小时，其中 羟丙基-β -环糊精水溶液由10倍原料重量的羟丙基-β -环糊精溶解于25倍原料重量的 温水中制成；静置后抽滤，40°C真空干燥5小时，得包合物粉，加入枸橼酸3g、蔗糖182g混 匀，加糖浆制成软材，加硬脂酸镁3g、滑石粉9g，制粒、干燥、整粒、压片、包薄膜衣，制得片 剂1000片，每片活性成分约9. 43mg。
[0050] 药物件能评价实骑
[0051] 下面，对上述制备实施例1-7制备的各药物，进行治疗急慢性咽炎、口腔炎等作用 实验以及急性毒性、稳定性的评价实验。
[0052] 实骀例1本发明药物纟目合物抗炎、解热、|卜痛作用试骑
[0053] 1. 1实验材料：
[0054] 药物：A1-A2 :实施例1-2制得的片剂；B :实施例3制得的胶囊剂；C:实施例4制 得的滴丸剂；D :实施例5制得的喷雾剂；E1 :实施例6低组分用量制得的片剂；E2 :实施例7 高组分用量制得的片剂；F :咽炎清片，每片重0. 6g，按照WS-10329(ZD-0329)-2002的方法 制备。实验前用蒸馏水将除D外的其余药物制成混悬液，
[0055] 动物：昆明种小鼠，18?22g ;Wistar种大鼠，体重140?160g ;家兔，1. 5? 2. 〇kg ;均由贵阳医学院提供。以上动物均为雌雄各半。
[0056] 1. 2方法与结果：
[0057] 1. 2. 1对急性咽炎模型大鼠的影响：取健康大鼠100只，随机分组。实验开始第 1?3d上、下午各用15%氨水喷大鼠咽喉部1次，每次喷3揿，正常对照组喷等量的蒸馏 水。第4d灌胃给予试验药物，对照组给予相同体积的蒸馏水，连续5d，每天一次。第9d 处死动物后立即取下咽部粘膜及粘膜下组织肉眼观察，并用10%甲醛固定，作病理学检 查，其病变程度采用秩和检验和记分t检验两种方法进行统计学处理。结果见表1(秩和 检验）、表2 (分值t检验）。
[0058] 表1对大鼠咽部粘膜及其下组织炎症病变等级的影响（η = 10)
[0059]
【权利要求】
1. 一种治疗口腔、咽喉疾病的药物组合物，含有肿节风、艾纳香叶单体成分和薄荷脑， 所述各组分重量配比为：肿节风单体3. 10-4. 16份、艾纳香叶单体1. 83-2. 51份、薄荷脑 0· 90-2. 10 份。
2. 根据权利要求1所述的药物组合物，按重量份计算，含有肿节风单体3. 63份、艾纳香 叶单体2. 17份、薄荷脑1. 50份。
3. 根据权利要求1所述的药物组合物，前述的肿节风单体为延胡索酸、β -榄香烯和异 嗪皮啶；前述的艾纳香叶单体成分为L-龙脑、β -石竹烯、芳樟醇。
4. 根据权利要求3所述的药物组合物，按重量份计算，含有延胡索酸1. 78-2. 34份、 β -榄香烯〇. 96-1. 28份、异嗪皮啶0. 36-0. 54份、L-龙脑1. 60-2. 00份、β -石竹烯 0. 15-0. 35 份、芳樟醇 0. 08-0. 16 份、薄荷脑 0. 90-2. 10 份。
5. 根据权利要求3所述的药物组合物，按重量份计算，含有延胡索酸1. 92-2. 20份、 β -榄香烯1. 04-1. 20份、异嗪皮啶0. 40-0. 50份、L-龙脑1. 70-1. 90份、β -石竹烯 0. 20-0. 30 份、芳樟醇 0. 10-0. 14 份、薄荷脑 1. 20-1. 80 份。
6. 根据权利要求3所述的药物组合物，按重量份计算，含有延胡索酸2. 06份、β -榄香 烯1. 12份、异嗪皮啶0. 45份、L-龙脑1. 80份、β -石竹烯0. 25份、芳樟醇0. 12份、薄荷脑 1. 50 份。
7. -种治疗口腔、咽喉疾病的药物制剂，由技术方案1-6任一项所述的药物组合物和 辅料制成。
8. 根据技术方案7所述的治疗口腔、咽喉疾病的药物制剂，其剂型为片剂、胶囊剂、滴 丸剂或喷雾剂。
9. 权利要求1-6任一项所述的药物组合物或权利要求7或8所述的药物制剂在制备 治疗口腔、咽喉疾病的药物中的应用，所述口腔、咽喉疾病为各种急慢性咽炎、牙周炎、口腔 炎、咽喉肿痛。
10. -种治疗口腔、咽喉疾病的片剂的制备方法，取权利要求4或5或6所述的药物 组合物中的各原料，加入20-25倍的40 %乙醇溶液，搅拌溶解后，加入到羟丙基-β -环糊 精水溶液中，保持40-50°C进行搅拌包和，时间40-50分钟，然后冷却静置8小时，其中羟丙 基-β -环糊精水溶液由10倍原料重量的羟丙基-β -环糊精溶解于25倍原料重量的温 水中制成；静置后抽滤，40°C真空干燥5小时，得包合物粉，加入枸橼酸3份、蔗糖205份混 匀，加糖浆制成软材，加硬脂酸镁3份、滑石粉9份，制粒、干燥、整粒、压片、包薄膜衣，制得 片剂。
【文档编号】A61K31/045GK104116734SQ201410335798
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2014年7月15日 优先权日:2014年7月15日
【发明者】钱一鑫, 康冀川, 王鲁 申请人:贵州大学