外敷用抗甲状腺软膏的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种外敷用抗甲状腺软膏的制备方法，采用以下步骤：将糖皮质激素与药物载体材料混合，使糖皮质激素均匀分散在药物载体材料上；将抗甲状腺药物等放入蒸馏水中混匀,加热至80°C,混匀，得到水相;将油溶性基质及促渗剂加热80°C至熔融,混匀，得到油相;维持在80℃的条件下，将油相倒入水相中，搅拌均匀；待温度下降到40°C时，加入糖皮质激素组分;再充分搅拌均匀至冷却即得到一种软膏。本发明的效果：提高了药物的稳定性和溶解度，保证和增强了药品质量、疗效和有效期；降低了皮肤不良反应，明显减少了病人的痛苦，提高了病人用药的顺应性，增加了治疗甲亢的效果；该制剂稳定、安全性更好、疗效更佳,有利于本发明大规模推广应用。
【专利说明】外敷用抗甲状腺软膏的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于外敷用抗甲状腺软膏药物领域，特别涉及一种外敷用抗甲状腺软膏的 制备方法。
【背景技术】
[0002] 甲状腺功能亢进症（下称甲亢）是一种常见病，七十年来，口服咪唑及硫脲类抗甲 状腺药物（下称口服抗甲药）是甲亢首选和主要的治疗方法。这种方法控制甲亢较慢、疗 效不够稳定、可产生一些全身不良反应、停药后缓解率较低。为此，在1993年，陈凌等人 研制并申请发明专利"外敷用抗甲状腺乳膏"，获得授权，其专利号为ZL93111370. 9。专利 公开了一种含有抗甲状腺药物、糖皮质激素的水包油型乳膏，用它涂敷在甲状腺表面皮肤 治疗甲状腺功能亢进症，取得了比口服抗甲药疗效好、无明显全身副作用的效果。在临床 应用中发现，许多甲亢病人用这种外敷用抗甲状腺乳膏后颈部涂敷部位出现了明显的皮肤 不良反应，严重限制了该药的应用。
[0003] 所以，陈凌又于2005年申请了发明专利"外敷用抗甲状腺乳膏及其制备方法"，也 已授权，其专利号为ZL200510070954. 0。专利公开了一种含有抗甲状腺药物、糖皮质激素、 抗甲状腺药物、透皮促进剂、油性基质、水溶性基质、防腐剂和抗氧剂为原料制成的水包油 型乳膏。这种制剂比专利1的制剂局部皮肤不良反应有所降低，但在临床前研究发现，其主 药之一的糖皮质激素稳定性不好，影响了制剂的疗效和贮存有效期，另外，更多人群和较长 时间的临床应用发现，仍有较多的局部皮肤不良反应，影响了病人对治疗的顺应性。
[0004]
【发明内容】
本发明的目的是克服已有药物的缺点，提出一种外敷用抗甲状腺软膏的制备方法，使 该外敷用抗甲状腺软膏制剂具有稳定性好、局部皮肤不良反应更少、疗效更好、无明显全身 副作用。
[0005] 本发明的技术方案是通过以下措施来实现的： 本发明公开了一种外敷用抗甲状腺软膏的制备方法，其特征在于采用以下步骤： (1) 将糖皮质激素与药物载体材料混合，使糖皮质激素均匀分散在药物载体材料上； (2) 将抗甲状腺药物、水溶性基质、防腐剂、抗氧化剂及乳化剂放入蒸馏水中混匀，加 热至80° C，混匀，得到水相； (3) 将油溶性基质及促渗剂加热80° C至熔融，混匀，得到油相； (4) 维持在80°C的条件下，将步骤（3)中得到的油相倒入步骤（2)中得到的水相中，搅 拌均匀；待温度下降到40° C时，加入步骤（1)中制备的糖皮质激素组分； (5) 再充分搅拌均匀至冷却即得到一种软膏； 所述的软膏中，糖皮质激素的质量百分比为0.01-10%，抗甲状腺药物的质量百分比为 1-15%，透皮促进剂的质量百分比为0. 1-30% ;油性基质的质量百分比为10-30%，水溶性基 质的质量百分比为4-40%。
[0006] 上述本发明的制备方法，所述步骤（1)的制备采用以下任意一种方法： 应用熔融法、溶剂法或机械分散法，将糖皮质激素与药物载体材料制成固体分散体； 所述的药物载体材料为聚乙二醇（1000-10000)、聚维酮类、波洛沙姆188、聚氧乙烯、羧丙 基纤维素、羧丙甲基纤维素在内的任一种； 将糖皮质激素加聚乙二醇（400)研磨成均匀混悬液； 应用饱和水溶液法、研磨法、超声波法、冷冻干燥法或喷雾干燥法，将糖皮质激素与环 糊精及其衍生物制成包含物； 应用蒸发法、真空干燥法、冷冻干燥法或非溶剂沉淀法，将糖皮质激素与磷脂制成复 合体； 将糖皮质激素制成胶体分散体系，包括固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticles，SLN)，纳米结构脂质体（nanostructured lipid carriers，NLC)或聚合 物胶束（polymeric micelles)在内的任一种。
[0007] 上述本发明的制备方法，所述的糖皮质激素，包括氟轻松（fluocinolone)及 其醋酸酯（acetic ester)，曲安西龙（triamcinolone)及其醋酸酯（acetic ester)、 异丁酸酯（sobutylate)与琥?自酸酯（succinate)，哈西奈德（halcinonide)，氢化 可的松（hydrocortisone)及其醋酸酯（acetic ester)、丁酸酯（butyrate)、丁酸丙酸 酯（butyrate propionate)、环戊丙酸酯（cipionate)、叔丁基乙酸酯（tertiary butyl acetate)、戊酸酯（valerate)与醋酸丙酸酯（aceponate)，地塞米松（dexamethasone) 及其醋酸酯（acetic ester)、二异丙基氟憐酸酯（diisopropyl fluoro phosphate ester)、间横酸苯甲酸酯（metasulfobenzoate)、叔丁基乙酸酯（tert. butylacetate)与 2_ 氯 _62_ 氟酯（齒米松，halomethasone)、三氧一十一酸酯（trioxo-undecanoate)、异 烟酸酯（isonicotinicoate)与戊酸酯（valerate)，氟氢可的松（fludrocortisone)及其 醋酸酯（acetic ester)与玻拍酸酯（succinate)，曲安奈德（triamcinolone acetonide) 及其醋酸酯（acetic ester)，倍他米松（betamethasone)及其醋酸酯（acetic ester)、 二丙酸酯（dipropionate)、乙丁酯（betamethasone acibutate)、戍酸酯（valerate)、 琥拍酸酯（succinate)、安息香酸酯（benzoate)、磷酸酯（phosphate)与戊乙酸酯 (valeroacetate)，倍氯米松（beclomethasone)及其二丙酸酯（dipropionate)，丙酸氯倍 他索（clobetasol propionate)，氟氢缩松（flurandrenolide)，泼尼松（prednisone) 及其醋酸酯（acetic ester)与十六酸酯（palmitate)，氢化泼尼松（prednisolone)及其 醋酸酯（acetic ester)、间横酸苯甲酸酯（metasulfobenzoate)、十六酸酯（palmitate)、 戍酸酯（valerate)与戊乙酸酯（valeroacetate)，二氟拉松（diflorasone)及其醋酸酯 (acetic ester)，安西奈德（amcinonide)，莫米松（mometasone)及其糖酸酯（furoate)， 甲泼尼龙（methylprednisolon)及其醋酸酯（acetic ester)、环戊丙酸酯（cipionate)、 磷酸酯（phosphate)与琥拍酸酯（succinate)，丁酸氯倍他松（clobetasone butyrate)， 氟米松（flurometholone)，阿氯米松（alclometasone)及其二丙酸酯（dipropionate)， 二氟可尨（difluprednate)，地泼罗酮（deprodone)及其丙酸酯（propionate)，氟氢缩松 (fludroxycortide)，去轻米松（desoximetason)在内的任一种； 所述的抗甲状腺药物，包括咪唑或硫脲类抗甲状腺药物在内的任一种，其中咪唑类 抗甲状腺药物为甲巯咪唑或卡比马唑，硫脲类抗甲状腺药物为丙基硫氧嘧啶或甲硫氧嘧 啶； 所述的油溶性基质，包括凡士林、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、白蜡、蜂蜡、鲸蜡醇、硬脂 醇、二甲聚硅、甲苯聚硅、乙二醇单硬脂酸酯、月桂酸、硅油在内的任何三种或三种以上； 所述的水溶性基质，包括聚乙二醇（200- 600)、肉豆蘧酸异丙酯、海藻酸钠、甲基纤维 素、羟甲基纤维素、羧乙基纤维素、甘油明胶、淀粉甘油在内的任一种以上； 所述的透皮促进剂，包括氮酮、1-栊牛儿基-氮杂环庚-2-酮、1-法尼基-氮杂环 庚-2-酮、2-吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、5-甲基-2-吡咯酮、1，5-二甲基-2-吡咯酮、1-乙 基-2-吡咯酮、2-吡咯酮-5-羧酸、二甲基亚砜、十二烷基甲基亚砜、癸基甲基亚砜、六亚甲 基月桂酰胺、尿素、油酸在内的任一种或两种； 所述的乳化剂，包括十二烧基硫酸钠 （Sodium dodecyl sulfate, SDS)、波洛沙 姆 188 (poloxamer 188)、吐温类（tweens)、司盘（spans)、节泽类（bri js)、西 土马哥 (cetomacrogol 1000，CMG)、平平加类（peregals)、脂肪醇聚氧乙烯醚（乳百灵）、烧基酚 聚氧乙烯醚（alkylphenol ethoxylates, lgepon, APE)在内的任一种或两种。
[0008] 所述的防腐剂，包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁脂、山梨酸、 山梨酸钾、山梨酸钙、苯甲醇麝香草酚在内的任一种以上。
[0009] 所述的抗氧剂，包括亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、半胱氨酸、 硫代甘油、硫代乙二醇、二硫代甘油、二硫代甘油、二硫乙二胺、硫代山梨酸、硫代葡萄糖、异 抗坏血酸、二叔丁对甲酚在内的任一种以上。
[0010] 上述本发明的制备方法，优选的：所述的软膏中，糖皮质激素的质量百分比为 0. 02-1%，抗甲状腺药物的质量百分比为3-10%，透皮促进剂的质量百分比为5-20% ;油性基 质的质量百分比为12-25%，水溶性基质的质量百分比为10-30%。
[0011] 上述本发明的制备方法，优选的：所述的所述的软膏中，肉豆蘧酸异丙酯的质量百 分比为6%、硬酯酸的质量百分比为6%、单硬酯酸甘油酯的质量百分比为6%和凡士林的质量 百分比为4%。
[0012] 下面对本发明的效果进行阐述： 1.本发明的制备方法，将糖皮质激素加入药物载体材料中，制成固体分散体、包含物 或复合体，或者制成糖皮质激素的固体脂质纳米粒、纳米结构脂质载体或聚合物胶束，提 高了药物的稳定性和溶解度，保证和增强了药品质量、疗效和有效期； 原有的制备方法中，由于糖皮质激素在水包油的软膏中化学稳定性和溶解度差，糖皮 质激素不容易通过皮肤到达病灶部位，影响了药物的透皮吸收和疗效； 采用发明的制备方法制备的软膏，首先将糖皮质激素制成分散体，使糖皮质激素能够 均匀地分散在药物载体材料中，提高了其溶解性与稳定性，保证和增强了药品质量、疗效和 有效期。
[0013] 2.上述方法所制备的含糖皮质激素组合物在较低温度下与水包油的软膏膏体混 合，进一步增加了糖皮质激素的稳定性； 本发明的制备方法中，是将水包油软膏的温度从80°C下降到40°C后，再加入糖皮质激 素组合物，使糖皮质激素不易被水解和氧化，提高了其质量稳定性。
[0014] 3.采用发明的制备方法制备的软膏，是将糖皮质激素更均匀地分散于水包油软 膏中，这样，软膏涂覆在皮肤上后，糖皮质激素可以更快、更好地与皮肤接触，可以大大提 高药物的透皮吸收效果，增强药物的治疗效果。
[0015] 4.本发明的专利除聚乙二醇外，还对其它辅料成分进行了调整。看起来这些调整 似乎比较简单，但对于这样一种在颈部长期频繁使用、要求局部安全性极高的制剂，却非常 不容易； 本发明剔除了对皮肤有刺激性或过敏性及明显影响皮肤正常功能的成分，如剔除原发 明中的卡波姆、羊毛脂和液体石腊；增加了肉豆蘧酸异丙酯、选择了合适的固体油性基质 (凡士林、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯）的质量，降低了皮肤不良反应； 本发明增加了乳化剂，选择了较合适的种类和质量，使制剂更稳定、使主药的经皮吸 收更好。
[0016] 5.稳定性研究证明，本发明制剂稳定。应用留样观察法和加速试验法考察，证明 本发明制剂物理和化学性质稳定，室温下，有效期可达2年；而原专利制剂的有效期较短。
[0017] 6.体外透皮吸收试验表明，本发明制剂的抗甲状腺药物和糖皮质激素的累积透皮 量明显高于原专利制剂（P〈〇. 05)。动物药代动力学表明，本发明制剂局部皮肤给药与口服 用药途径相比较，局部给药的上述两种药物在甲状腺内含量明显增高（P〈〇. 01)，而血液中 浓度无明显增加（P>〇. 05)。
[0018] 7.临床试验证明，本发明的乳膏无明显全身副作用，进一步减轻了原发明专利的 主要缺点，即颈部涂敷部位的皮肤不良反应，明显减少了病人的痛苦，提高了病人用药的 顺应性；同时还增加了治疗甲亢的效果，为甲亢病人提供了一种制剂稳定、安全性更好、疗 效更佳的治疗药物，有利于本发明大规模推广应用。
【具体实施方式】
[0019] 下面通过具体实例进一步说明本发明的特点。
[0020] 实例1-7的原料组份及质量百分含量见表1。
[0021] 表 1
【权利要求】
1. 一种外敷用抗甲状腺软膏的制备方法，其特征在于采用以下步骤： (1) 将糖皮质激素与药物载体材料混合，使糖皮质激素均匀分散在药物载体材料上； (2) 将抗甲状腺药物、水溶性基质、防腐剂、抗氧化剂及乳化剂放入蒸馏水中混匀，加 热至80° C，混匀，得到水相； (3) 将油溶性基质及促渗剂加热80° C至熔融，混匀，得到油相； (4) 维持在80°C的条件下，将步骤（3)中得到的油相倒入步骤（2)中得到的水相中，搅 拌均匀；待温度下降到40° C时，加入步骤（1)中制备的糖皮质激素组分； (5) 再充分搅拌均匀至冷却即得到一种软膏； 所述的软膏中，糖皮质激素的质量百分比为0.01-10%，抗甲状腺药物的质量百分比为 1-15%，透皮促进剂的质量百分比为0. 1-30% ;油性基质的质量百分比为10-30%，水溶性基 质的质量百分比为4-40%。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤（1)的制备采用以下任意一 种方法： 应用熔融法、溶剂法或机械分散法，将糖皮质激素与药物载体材料制成固体分散体； 所述的药物载体材料为聚乙二醇（1000-10000)、聚维酮类、波洛沙姆188、聚氧乙烯、羧丙 基纤维素、羧丙甲基纤维素在内的任一种； 将糖皮质激素加聚乙二醇（400)研磨成均匀混悬液； 应用饱和水溶液法、研磨法、超声波法、冷冻干燥法或喷雾干燥法，将糖皮质激素与环 糊精及其衍生物制成包含物； 应用蒸发法、真空干燥法、冷冻干燥法或非溶剂沉淀法，将糖皮质激素与磷脂制成复 合体； 将糖皮质激素制成胶体分散体系，包括固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticles，SLN)，纳米结构脂质体（nanostructured lipid carriers, NLC)或聚合 物胶束（polymeric micelles)在内的任一种。
3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于： 所述的糖皮质激素，包括氟轻松（fluocinolone)及其醋酸酯（acetic ester),曲 安西龙（triamcinolone)及其醋酸酯（acetic ester)、异丁酸酯（sobutylate)与琥拍 酸酯（succinate)，哈西奈德（halcinonide),氢化可的松（hydrocortisone)及其醋酸 酯（acetic ester)、丁酸酯（butyrate)、丁酸丙酸酯（butyrate propionate)、环戊丙酸 酯（cipionate)、叔丁基乙酸酯（tertiary butyl acetate)、戊酸酯（valerate)与醋酸丙 酸酯（aceponate),地塞米松（dexamethasone)及其醋酸酯（acetic ester)、二异丙基氟 憐酸酯（diisopropyl fluoro phosphate ester)、间横酸苯甲酸酯（metasulfobenzoate) 、叔 丁基乙酸酯（tert. butylacetate)与 2_ 氯 _62_ 氟酯（齒米松，halomethasone)、 三氧一十一酸酯（trioxo-undecanoate)、异烟酸酯（isonicotinicoate)与戊酸酯 (valerate),氟氢可的松（fludrocortisone)及其醋酸酯（acetic ester)与琥拍酸 酯（succinate),曲安奈德（triamcinolone acetonide)及其醋酸酯（acetic ester), 倍他米松（betamethasone)及其醋酸酯（acetic ester)、二丙酸酯（dipropionate)、 乙丁酯（betamethasone acibutate)、戍酸酯（valerate)、玻拍酸酯（succinate)、安 息香酸酯（benzoate)、磷酸酯（phosphate)与戊乙酸酯（valeroacetate)，倍氯米 松（beclomethasone)及其二丙酸酯（dipropionate),丙酸氯倍他索（clobetasol propionate),氟氢缩松（flurandrenolide),泼尼松（prednisone)及其醋酸酯 (acetic ester)与十六酸酯（palmitate),氢化泼尼松（prednisolone)及其醋酸酯 (acetic ester)、间横酸苯甲酸酯（metasulfobenzoate)、十六酸酯（palmitate)、戍酸酯 (valerate)与戊乙酸酯（valeroacetate),二氟拉松（diflorasone)及其醋酸酯（acetic ester),安西奈德（amcinonide),莫米松（mometasone)及其糠酸酯（furoate),甲泼 尼龙（methylprednisolon)及其醋酸酯（acetic ester)、环戊丙酸酯（cipionate)、磷酸 酯（phosphate)与琥拍酸酯（succinate), 丁酸氯倍他松（clobetasone butyrate),氟 米松（flurometholone),阿氯米松（alclometasone)及其二丙酸酯（dipropionate),二 氟可尨（difluprednate),地泼罗酮（deprodone)及其丙酸酯（propionate),氟氢缩松 (fludroxycortide),去轻米松（desoximetason)在内的任一种； 所述的抗甲状腺药物，包括咪唑或硫脲类抗甲状腺药物在内的任一种，其中咪唑类 抗甲状腺药物为甲巯咪唑或卡比马唑，硫脲类抗甲状腺药物为丙基硫氧嘧啶或甲硫氧嘧 啶； 所述的油溶性基质，包括凡士林、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、白蜡、蜂蜡、鲸蜡醇、硬脂 醇、二甲聚硅、甲苯聚硅、乙二醇单硬脂酸酯、月桂酸、硅油在内的任何三种或三种以上； 所述的水溶性基质，包括聚乙二醇（200- 600)、肉豆蘧酸异丙酯、海藻酸钠、甲基纤维 素、羟甲基纤维素、羧乙基纤维素、甘油明胶、淀粉甘油在内的任一种以上； 所述的透皮促进剂，包括氮酮、1-栊牛儿基-氮杂环庚-2-酮、1-法尼基-氮杂环 庚-2-酮、2-吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、5-甲基-2-吡咯酮、1，5-二甲基-2-吡咯酮、1-乙 基-2-吡咯酮、2-吡咯酮-5-羧酸、二甲基亚砜、十二烷基甲基亚砜、癸基甲基亚砜、六亚甲 基月桂酰胺、尿素、油酸在内的任一种或两种； 所述的乳化剂，包括十二烧基硫酸钠 （Sodium dodecyl sulfate, SDS)、波洛沙 姆 188 (poloxamer 188)、吐温类（tweens)、司盘（spans)、节泽类（bri js)、西 土马哥 (cetomacrogol 1000，CMG)、平平加类（peregals)、脂肪醇聚氧乙烯醚（乳百灵）、烧基酚 聚氧乙烯醚（alkylphenol ethoxylates, lgepon, APE)在内的任一种或两种； 所述的防腐剂，包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁脂、山梨酸、山梨 酸钾、山梨酸钙、苯甲醇麝香草酚在内的任一种以上； 所述的抗氧剂，包括亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、半胱氨酸、硫代 甘油、硫代乙二醇、二硫代甘油、二硫代甘油、二硫乙二胺、硫代山梨酸、硫代葡萄糖、异抗坏 血酸、二叔丁对甲酚在内的任一种以上。
4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的软膏中，糖皮质激素的质量百 分比为0. 02-1%，抗甲状腺药物的质量百分比为3-10%，透皮促进剂的质量百分比为5-20% ; 油性基质的质量百分比为12-25%，水溶性基质的质量百分比为10-30%。
5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的所述的软膏中，肉豆蘧酸异丙 酯的质量百分比为6%、硬酯酸的质量百分比为6%、单硬酯酸甘油酯的质量百分比为6%和凡 士林的质量百分比为4%。
【文档编号】A61K9/06GK104117066SQ201410338179
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2014年7月16日 优先权日:2014年7月16日
【发明者】陈凌 申请人:陈凌