他达拉非固体分散体及其片剂的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种他达拉非固体分散体的制备方法：将他达拉非和载体材料溶解于无水乙醇，50～90℃减压旋转蒸发，即得；所述他达拉非与载体材料的质量比为1:0.5～1:13；所述载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮K30、泊洛沙姆中的一种或两种。本发明还提供了一种他达拉非固体分散体片剂：由他达拉非固体分散体，填充剂，崩解剂，润滑剂制成，其中，填充剂用量占片剂总重量的40％～70％；崩解剂用量占片剂总重量的0.5％～10％；润滑剂用量占片剂总重量的0.1％～5％。本发明的他达拉非固体分散体，及片剂，提高了他达拉非的体外溶出度，改善了其口服吸收差、生物利用度低的缺点。
【专利说明】他达拉非固体分散体及其片剂
【技术领域】
[0001] 本发明涉及他达拉非固体分散体及其片剂，以及制备方法。
【背景技术】
[0002] 勃起功能障碍（erectile dysfunction, ED)是指阴莖不能持续获得或维持充分 的勃起以完成性交。ED是男科常见病症之一，其发病率占成年男性的10%左右，其患病率 随年龄的增长而逐渐增高。随着对ED发病机理的深入研究，ED的治疗也取得了突破性的 进展。西地那非是第一个被批准使用选择性5型磷酸二酯酶抑制剂（PED-5)，被认为是第 一个可有效治疗ED的口服药物，目前市售的PED-5抑制剂有三种，分别是西地那非、伐地 那非、他达拉非，其中他达拉非是唯一一个不受膳食影响的ED治疗药物，并且具有半衰期 (17. 5h)长、耐受性好等优点。
[0003] 他达拉非的化学名为（6R-12aR)-6-(l，3-苯并二恶茂-5-基）-2-甲 基-2, 3, 6, 7, 12, 12a-六氢化吡嗪并[Γ，2'-1，6]-吡啶并[3, 4-b]吲哚-1，4-二酮，商品 名希爱力，分子式为C22Hi具04,分子量为389. 41，是一种白色粉末。
[0004] 他达拉非是一种选择性、可逆性的PED-5抑制剂。当有性刺激时，他达拉非通过竞 争性的抑制TOE5来抑制阴茎内环磷酸鸟苷（c GMP)的分解，从而升高c GMP水平，增强内 源性一氧化氮（N0)的作用，松弛阴茎动脉平滑肌，使阴茎获得高血流量和血液充盈，从 而达到治疗勃起功能障碍的效果。他达拉非是一种高度选择性的TOE5抑制剂，与其他两种 TOE5抑制剂相比，他达拉非对TOE5的选择性比对心脏血管中发现的TOE3的作用强，对主要 表达于视网膜视锥细胞和视杆细胞的TOE6的亲和力较弱，所以其心血管安全性良好，黄 绿幻视不良反应发生率低，这为他达拉非安全性的奠定了基础。
[0005] 目前市售的他达拉非只有普通片剂，因为他达拉非的水溶性差，生物利用度低，所 以口服市售普通片剂的服用剂量大，不良反应较多。因此，采用适当的技术或方法来增加他 达拉非的溶解度，以提高其生物利用度显得尤为重要。
【发明内容】
[0006] 针对上述现有技术，本发明提供了一种他达拉非固体分散体及其片剂，以及制备 方法。本发明通过应用固体分散技术来制备他达拉非固体分散体片剂，改善了他达拉非的 溶解度，提高了生物利用度，减小了其服用剂量，减少了不良反应的发生，增加了临床应用 的安全性和有效性。
[0007] 本发明是通过以下技术方案实现的：
[0008] 他达拉非固体分散体，由他达拉非和载体材料制成，其中，他达拉非与载体材料的 质量比为1:0. 5?1:13。
[0009] 优选的，所述他达拉非和载体材料的质量比为1:1?1:10。
[0010] 所述载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮K30 (PVP K30)、泊洛沙姆中的一种或两种。
[0011] 所述他达拉非固体分散体的制备方法为：将他达拉非和载体材料溶解于无水乙 醇，50?90°C减压旋转蒸发，即得。
[0012] 进一步地，减压旋转蒸发后，真空干燥，粉碎过筛。
[0013] 他达拉非固体分散体片剂，由他达拉非固体分散体，填充剂，崩解剂，润滑剂制成， 其中，填充剂用量占片剂总重量的40%?70% ;崩解剂用量占片剂总重量的0. 5%?10% ; 润滑剂用量占片剂总重量的〇. 1%?5%。
[0014] 所述的填充剂选自预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素的一种或两种以上。
[0015] 所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基 纤维素中的一种或两种以上。
[0016] 所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或两种以上。
[0017] 所述他达拉非固体分散体片剂的制备方法：取上述方法制备得到的他达拉非固体 分散体，以及填充剂、崩解剂，按等量递加法混合均勻，然后加人润滑剂，混合均勻，压片，即 得。
[0018] 优选，所述他达拉非固体分散体片剂，每片含有他达拉非的量为1?30mg，每片的 片重不超过300mg。
[0019] 本发明的他达拉非固体分散体，及片剂，与现有技术相比，具有如下优点：
[0020] (1)增加了他达拉非的溶解度；
[0021] (2)提高了他达拉非片剂的体外溶出度，改善了其口服吸收差、生物利用度低的缺 占.
[0022] (3)减少他达拉非片剂每片有效成分的用量，一定程度上降低了药物的不良反 应；
[0023] (4)以PVP K30为载体制备的固体分散体，由于载体的水溶性好，熔点较高，不仅 使药物的溶出速度有较大提高，而且可以在一定程度上可以延缓固体分散体的老化；
[0024] (5)制备工艺简单，适合产业化生产。
【专利附图】
【附图说明】
[0025] 图1 :他达拉非原料药、PVP K30、以及物理混合物（1:7)和他达拉非固体分散体 (1:7)的示差扫描量热（DSC)图谱。
[0026] 图2 :他达拉非原料药、PVP K30、以及各比例的物理混合物（1: 1、1: 3、1: 5、1:7)的 示差扫描量热（DSC)图谱。
[0027] 图3 :他达拉非原料药、PVP K30、以及各比例的他达拉非固体分散体（1:3、1:5、 1:7)的示差扫描量热（DSC)图谱。
[0028] 图4 :他达拉非固体分散体片剂与自制他达拉非普通片剂溶出曲线的比较。
【具体实施方式】
[0029] 下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
[0030] 实施例1他达拉非固体分散体的制备
[0031] 取他达拉非100mg，加入到80ml无水乙醇中，超声溶解后，称取PVP K30100mg加入 上述无水乙醇溶液中，超声使之溶解。将此乙醇溶液置于旋转蒸发仪上60°C减压蒸发除去 无水乙醇，产品置于真空干燥箱中干燥24h，粉碎研磨过筛，得他达拉非固体分散体。
[0032] 实施例2他达拉非固体分散体的制备
[0033] 取他达拉非100mg，加入到80ml无水乙醇中，超声溶解后，称取PVP K30500mg加入 上述无水乙醇溶液中，超声使之溶解。将此乙醇溶液置于旋转蒸发仪上60°C减压蒸发除去 无水乙醇，产品置于真空干燥箱中干燥24h，粉碎研磨过筛，得他达拉非固体分散体。
[0034] 实施例3他达拉非固体分散体的制备
[0035] 取他达拉非lOOmg，加入到80ml无水乙醇中，超声溶解后，称取PVP K30300mg加入 上述无水乙醇溶液中，超声使之溶解。将此乙醇溶液置于旋转蒸发仪上60°C减压蒸发除去 无水乙醇，产品置于真空干燥箱中干燥24h，粉碎研磨过筛，得他达拉非固体分散体。
[0036] 实施例4他达拉非固体分散体的制备
[0037] 取他达拉非lOOmg，加入到80ml无水乙醇中，超声溶解后，称取PVP K30900mg加入 上述无水乙醇溶液中，超声使之溶解。将此乙醇溶液置于旋转蒸发仪上50°C减压蒸发除去 无水乙醇，产品置于真空干燥箱中干燥24h，粉碎研磨过筛，得他达拉非固体分散体。
[0038] 实施例5他达拉非固体分散体的制备
[0039] 取他达拉非lOOmg，加入到80ml无水乙醇中，超声溶解后，称取PVP K30900mg加入 上述无水乙醇溶液中，超声使之溶解。将此乙醇溶液置于旋转蒸发仪上80°C减压蒸发除去 无水乙醇，产品置于真空干燥箱中干燥24h，粉碎研磨过筛，得他达拉非固体分散体。
[0040] 实施例6他达拉非固体分散体的制备
[0041] 取他达拉非lOOmg，加入到80ml无水乙醇中，超声溶解后，称取PVP K30350mg、泊 洛沙姆350mg，加入上述无水乙醇溶液中，超声使之溶解。将此乙醇溶液置于旋转蒸发仪上 70°C减压蒸发除去无水乙醇，产品置于真空干燥箱中干燥24h，粉碎研磨过筛，得他达拉非 固体分散体。
[0042] 实施例7他达拉非固体分散体的制备
[0043] 取他达拉非lOOmg，加入到80ml无水乙醇中，超声溶解后，称取PVP K30525mg、泊 洛沙姆175mg加入上述无水乙醇溶液中，超声使之溶解。将此乙醇溶液置于旋转蒸发仪上 60°C减压蒸发除去无水乙醇，产品置于真空干燥箱中干燥24h，粉碎研磨过筛，得他达拉非 固体分散体。
[0044] 实施例8他达拉非固体分散体的制备
[0045] 取他达拉非lOOmg，加入到80ml无水乙醇中，超声溶解后，称取PVP K30613mg、泊 洛沙姆87mg加入上述无水乙醇溶液中，超声使之溶解。将此乙醇溶液置于旋转蒸发仪上 60°C减压蒸发除去无水乙醇，产品置于真空干燥箱中干燥24h，粉碎研磨过筛，得他达拉非 固体分散体。
[0046] 实施例9他达拉非固体分散体片剂的制备
[0047] 处方组成如表1所示：
[0048] 表 1
[0049]
【权利要求】
1. 一种他达拉非固体分散体的制备方法，其特征在于：将他达拉非和载体材料溶解于 无水乙醇，50?90°C减压旋转蒸发，即得；所述他达拉非与载体材料的质量比为1:0. 5? 1:13;所述载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮K30、泊洛沙姆中的一种或两种。
2. 根据权利要求1所述的他达拉非固体分散体的制备方法，其特征在于：所述他达拉 非和载体材料的质量比为1:1?1:10。
3. 根据权利要求1或2所述的他达拉非固体分散体的制备方法，其特征在于：减压旋 转蒸发后，真空干燥，粉碎过筛。
4. 利用权利要求1?3中任一项所述的他达拉非固体分散体的制备方法制备得到的他 达拉非固体分散体。
5. -种他达拉非固体分散体片剂，其特征在于：由权利要求4所述的他达拉非固体分 散体，填充剂，崩解剂，润滑剂制成，其中，填充剂用量占片剂总重量的40%?70% ;崩解剂 用量占片剂总重量的〇. 5%?10% ;润滑剂用量占片剂总重量的0. 1 %?5% ; 所述的填充剂选自预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素的一种或两种以上； 所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维 素中的一种或两种以上； 所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或两种以上。
6. 权利要求5所述的他达拉非固体分散体片剂的制备方法，其特征在于：取他达拉非 固体分散体，以及填充剂、崩解剂，按等量递加法混合均匀，然后加入润滑剂，混合均匀，压 片，即得。
【文档编号】A61K9/14GK104188912SQ201410342336
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年7月17日 优先权日:2014年7月17日
【发明者】黄桂华, 王龙梅, 刘聪慧, 李爱国 申请人:山东大学