一种pH调节剂在制备复方氨基酸注射液中的应用及制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种pH调节剂在制备复方氨基酸注射液中的应用及制备方法。所述pH调节剂在制备复方氨基酸注射液（18M-IV)中的应用，所述pH调节剂选自盐酸、乳酸、或一水合柠檬酸，所述pH调节剂为盐酸时，调节pH为4.0-4.5，所述pH调节剂为乳酸时，调节pH为4.2-4.5，所述pH调节剂为一水合柠檬酸时，调节pH为4.0-4.3。本发明选用特定的盐酸、乳酸、或一水合柠檬酸三种pH调节剂中的一种调节pH至各自对应的pH范围内时，能明显改善复方氨基酸注射液的性能，使其满足透光率>93%，渗透压摩尔浓度为630-770mosmol/kg等要求。
【专利说明】一种pH调节剂在制备复方氨基酸注射液中的应用及制备 方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于氨基酸注射液领域，具体地，涉及一种pH调节剂在制备复方氨基酸注 射液（18AA-IV)中的应用及制备工艺。
【背景技术】
[0002] 复方氨基酸注射液（18AA-IV)，原收载于国家食品药品监督管理局国家药品标准 WS1-(X-314)-2003Z，现收载于中国药典2010年版第二增补本，新增加了渗透压摩尔浓度、 焦亚硫酸钠等检测项目，特别是渗透压摩尔浓度，原标准中没有要求，故原工艺只需要保证 成品透光率满足> 93%、pH3. 5-5. 5及原标准其他项目规定的质量指标的要求即可。
[0003] 现中国药典2010年版第二增补本收录复方氨基酸注射液（18AA-IV)后新增渗透 压摩尔浓度（630-770 mosmol/kg)，对工艺要求进一步提高。
[0004] 原国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1 -(X-314)-2003Z及现有中国药典 2010年版第二增补本复方氨基酸注射液（18AA-IV)处方中均未明确指出采用何种pH调节 齐U，故本实验通过选取几种常用pH调节剂，试图找到最佳pH调节剂及最适合pH。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题是提供一种pH调节剂在制备复方氨基酸注射液 (18AA-IV)中的应用及制备工艺。
[0006] 本发明解决上述问题所采用的技术方案是： 一种pH调节剂在制备复方氨基酸注射液（18AA-IV)中的应用，所述pH调节剂选自盐 酸、乳酸、或一水合柠檬酸，所述pH调节剂为盐酸时，调节pH为4. 0-4. 5,所述pH调节剂为 乳酸时，调节pH为4. 2-4. 5,所述pH调节剂为一水合柠檬酸时，调节pH为4. 0-4. 3。
[0007] 国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-(X-314)_2003Z中对制备复方氨基 酸注射液（18AA-IV)的pH的要求是在3. 5-5. 5的范围内，对pH调节剂的选用并没有明确 规定，本领域技术人员通常是在氢氧化钠、冰醋酸、磷酸等常用pH调节剂中任意选择一种 使用，调节pH在3. 5-5. 5之间，主要是为了保证氨基酸的稳定，以及输液的安全性，S卩，人体 输液时所能接受的pH值。并未意识到不同pH调节剂适用不同的pH范围对复方氨基酸注 射液（18AA-IV)的性能有明显的影响。而本 申请人:通过多次试验发现，选择盐酸、乳酸、或 一水合柠檬酸中的任意一种，并将pH调节到其对应的特定范围内时，能明显改善复方氨基 酸注射液（18AA-IV)的性能，使其满足透光率彡93%，渗透压摩尔浓度为630-770 mosmol/ kg等要求。
[0008] 如无特别指出，本申请中所述的加入pH调节剂后，调节pH至某一特定的范围指的 是调节复方氨基酸注射液(灭菌前)的pH值至某特定范围，通常制备氨基酸注射液是在所有 原料都加入之后再加入pH调节剂的，最终调节制得的复方氨基酸注射液(灭菌前)的pH值， 而在pH调节剂之后加入的活性炭等，是不会影响复方氨基酸注射液的pH值的，其主要起吸 附热原和杂质的作用。
[0009] -种复方氨基酸注射液（18AA-IV)，包括pH调节剂，所述pH调节剂选自盐酸、乳 酸、或一水合柠檬酸，所述pH调节剂为盐酸时，调节pH为4. 0-4. 5,所述pH调节剂为乳酸 时，调节pH为4. 2-4. 5,所述pH调节剂为一水合柠檬酸时，调节pH为4. 0-4. 3。
[0010] 其中，以1000ml复方氨基酸注射液（18AA-IV)为计，所述盐酸为1. 40-3. 00ml，或 者是所述乳酸为2. 68-4. 04g，或者是所述一水合柠檬酸为3. 24-6. 04g。
[0011] 其中，每1000ml复方氨基酸注射液（18AA-IV)中，含有： 异亮氨酸1.59-2. 15g，亮氨酸3. 54-4. 80 g，醋酸赖氨酸3. 51-4. 75 g，甲硫氨酸 0.99-1.35 8，苯丙氨酸2.64-3.58 8，苏氨酸1.84-2.50 8，^乙酰-1^色氨酸0.44-0.6(^， 缬氨酸 L 27-1. 73 g，组氨酸 1.70-2. 30 g，精氨酸 2. 24-3. 02 g，丙氨酸 1.76-2. 38 g，门冬 氨酸 1.08-1. 46 g，谷氨酸 1.84-2. 50 g，脯氨酸 0.93-1. 27 g，丝氨酸 0.62-0. 84 g，酪氨酸 0.099-0.133 g，甘氨酸 3. 03-4. 11 g，盐酸半胱氨酸 0.40-0. 55 g，葡萄糖 67. 5-82. 5 g，焦 亚硫酸钠〇. 01-1. 〇 g。
[0012] 其中，每1000ml复方氨基酸注射液（18AA-IV)中，含有： 异亮氨酸1.87g，亮氨酸4.17 g，醋酸赖氨酸4.13 g，甲硫氨酸1.17 g，苯丙氨酸3. 11 g，苏氨酸2. 17 g，N-乙酰-L-色氨酸0. 52 g，缬氨酸1. 50 g，组氨酸2. 00 g，精氨酸2. 63 g，丙氨酸2. 07 g，门冬氨酸1.27 g，谷氨酸2. 17g，脯氨酸1. 10g，丝氨酸0. 73 g，酪氨酸 〇.116g，甘氨酸3.57 g，盐酸半胱氨酸0.48 g，葡萄糖75 g，焦亚硫酸钠1.0 g。
[0013] 一种复方氨基酸注射液（18AA-IV)的制备方法，包括加入pH调节剂，所述pH调 节剂选自盐酸、乳酸、或一水合柠檬酸，所述pH调节剂为盐酸时，调节pH为4. 0-4. 5,所 述pH调节剂为乳酸时，调节pH为4. 2-4. 5,所述pH调节剂为一水合柠檬酸时，调节pH为 4. 0-4. 3。
[0014] 一种复方氨基酸注射液（18AA-IV)的制备方法，以1000ml的复方氨基酸注射液为 计算基础，包括以下步骤； a. 浓配步骤：在浓配罐中加入注射用水，加热至沸腾，再加入葡萄糖，搅拌使溶解，力口 入0. 5% (W/W)针用活性炭，保持微沸15分钟后，然后冷却至40-45°C ; b. 稀配步骤：配料罐中加入注射用水，在氮气的保护下，投入以下组分： 第一组：升温至80°C -85°C，投入精氨酸、门冬氨酸、谷氨酸、酪氨酸，搅拌至溶解； 第二组：待第一组溶解后，降温至65°C -75°C，投入甲硫氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙 氨酸、组氨酸、缬氨酸，搅拌至溶解； 第三组：待第二组溶解后，控制温度为55°C -65°C，投入丙氨酸、苏氨酸、甘氨酸、丝氨 酸、醋酸赖氨酸、脯氨酸，搅拌至溶解； 第四组：待第三组溶解后，控制温度为50°C左右，投入经冷水溶解的焦亚硫酸钠后，再 投入盐酸半胱氨酸、N-乙酰-L-色氨酸，搅拌至溶解； 第五组：待第四组溶解后冷却至45°C左右，输入浓配的葡萄糖粗滤液，搅匀，加入pH调 节剂调节PH，加入0. 03% (W/V)针用活性炭，补加注射用水至配制量，搅拌，经钛棒过滤器 脱炭，回流至澄明； c. 经过灌装、封口、灭菌，即可制得所述复方氨基酸注射液（18AA-IV); 其中，所述pH调节剂选自盐酸、乳酸、或一水合柠檬酸，所述pH调节剂为盐酸时，调节 pH为4. 0-4. 5,所述pH调节剂为乳酸时，调节pH为4. 2-4. 5,所述pH调节剂为一水合柠檬 酸时，调节pH为4. 0-4. 3。
[0015] 其中，所述步骤c还可以具体为：将注射液经0.45 μ m和0.22 μ m微孔滤芯过滤， 检查注射液可见异物合格后充氮灌装、封口、经115°C，30分钟（F0 > 8)灭菌。
[0016] 其中，以1000ml复方氨基酸注射液（18AA-IV)为计，所述盐酸为1. 40-3. 00ml，或 者是所述乳酸为2. 68-4. 04g，或者是所述一水合柠檬酸为3. 24-6. 04g。
[0017] 其中，所述异亮氨酸为1. 59-2. 15g，所述亮氨酸为3. 54-4. 80 g，所述醋酸赖氨酸 为3. 51-4. 75 g，所述甲硫氨酸为0.99-1. 35 g，所述苯丙氨酸为2. 64-3. 58 g，所述苏氨酸 为1. 84-2. 50 g，所述N-乙酰-L-色氨酸为0. 44-0. 60g，所述缬氨酸为1. 27-1. 73 g，所述 组氨酸为1. 70-2. 30 g，所述精氨酸为2. 24-3. 02 g，所述丙氨酸为1. 76-2. 38 g，所述门冬 氨酸为1. 08-1. 46 g，所述谷氨酸为1. 84-2. 50 g，所述脯氨酸为0. 93-1. 27 g，所述丝氨酸 为0.62-0. 84 g，所述酪氨酸为0.099-0. 133 g，所述甘氨酸为3. 03-4. 11 g，所述盐酸半胱 氨酸为0.40-0. 55 g，所述葡萄糖为67. 5-82. 5 g，所述焦亚硫酸钠为0.01-1. 0 g。
[0018] 综上，本发明的有益效果是：选用特定的盐酸、乳酸、或一水合柠檬酸三种pH调节 剂中的一种调节pH至各自对应的pH范围内时，能明显改善复方氨基酸注射液（18AA-IV)的 性能，使其满足透光率> 93%，渗透压摩尔浓度为630-770m〇sm〇l/kg等要求。
【具体实施方式】
[0019] 下面结合实施例，对本发明作进一步地的详细说明，但本发明的实施方式不限于 此。
[0020] 以下实施例中复方氨基酸注射液（18AA-IV)按照以下标准进行性能测试： 透光率：按照分光光度法（中国药典2000年版二部附录IV A)在430nm的波长处测定 透光率； 渗透压摩尔浓度：采用德国高能泰克（Gonotec)公司的渗透压仪进行测定。
[0021] 实施例1 按照下表1中所列的组分及含量制备复方氨基酸注射液（18AA-IV)。
【权利要求】
1. 一种pH调节剂在制备复方氨基酸注射液（18AA-IV)中的应用，其特征在于，所述pH 调节剂选自盐酸、乳酸、或一水合柠檬酸，所述pH调节剂为盐酸时，调节pH为4. 0-4. 5,所 述pH调节剂为乳酸时，调节pH为4. 2-4. 5,所述pH调节剂为一水合柠檬酸时，调节pH为 4. 0-4. 3。
2. -种复方氨基酸注射液（18AA-IV)，其特征在于，包括pH调节剂，所述pH调节剂选 自盐酸、乳酸、或一水合柠檬酸，所述pH调节剂为盐酸时，调节pH为4. 0-4. 5,所述pH调节 剂为乳酸时，调节pH为4. 2-4. 5,所述pH调节剂为一水合柠檬酸时，调节pH为4. 0-4. 3。
3. 根据权利要求2所述的复方氨基酸注射液（18AA-IV)，其特征在于，以1000ml复方 氨基酸注射液为计，所述盐酸为1. 40-3. 00ml，或者是所述乳酸为2. 68-4. 04g，或者是所述 一水合柠檬酸为3. 24-6. 04g。
4. 根据权利要求2所述的复方氨基酸注射液（18AA-IV)，其特征在于，每1000ml复方 氨基酸注射液中，含有： 异亮氨酸1.59-2. 15g，亮氨酸3. 54-4. 80 g，醋酸赖氨酸3. 51-4. 75 g，甲硫氨酸 0.99-1.35 8，苯丙氨酸2.64-3.58 8，苏氨酸1.84-2.50 8，^乙酰-1^色氨酸0.44-0.6(^， 缬氨酸 L 27-1. 73 g，组氨酸 1.70-2. 30 g，精氨酸 2. 24-3. 02 g，丙氨酸 1.76-2. 38 g，门冬 氨酸 1.08-1. 46 g，谷氨酸 1.84-2. 50 g，脯氨酸 0.93-1. 27 g，丝氨酸 0.62-0. 84 g，酪氨酸 0.099-0.133 g，甘氨酸 3. 03-4. 11 g，盐酸半胱氨酸 0.40-0. 55 g，葡萄糖 67. 5-82. 5 g，焦 亚硫酸钠〇. 01-1. 〇 g。
5. 根据权利要求4所述的复方氨基酸注射液（18AA-IV)，其特征在于，每1000ml复方 氨基酸注射液中，含有： 异亮氨酸1.87g，亮氨酸4.17 g，醋酸赖氨酸4.13 g，甲硫氨酸1.17 g，苯丙氨酸3. 11 g，苏氨酸2. 17 g，N-乙酰-L-色氨酸0. 52 g，缬氨酸1. 50 g，组氨酸2. 00 g，精氨酸2. 63 g，丙氨酸2. 07 g，门冬氨酸1.27 g，谷氨酸2. 17g，脯氨酸1. 10g，丝氨酸0. 73 g，酪氨酸 〇.116g，甘氨酸3.57 g，盐酸半胱氨酸0.48 g，葡萄糖75 g，焦亚硫酸钠1.0 g。
6. -种复方氨基酸注射液（18AA-IV)的制备方法，其特征在于，包括加入pH调节 齐[J，所述pH调节剂选自盐酸、乳酸、或一水合柠檬酸，所述pH调节剂为盐酸时，调节pH为 4. 0-4. 5,所述pH调节剂为乳酸时，调节pH为4. 2-4. 5,所述pH调节剂为一水合柠檬酸时， 调节 pH 为 4. 0-4. 3。
7. -种复方氨基酸注射液（18AA-IV)的制备方法，其特征在于，以1000ml的复方氨基 酸注射液为计算基础，包括以下步骤； a. 浓配步骤：在浓配罐中加入注射用水，加热至沸腾，再加入葡萄糖，搅拌使溶解，力口 入0. 5% (W/W)针用活性炭，保持微沸15分钟后，然后冷却至40-45°C ; b. 稀配步骤：配料罐中加入注射用水，在氮气的保护下，投入以下组分： 第一组：升温至80°C -85°C，投入精氨酸、门冬氨酸、谷氨酸、酪氨酸，搅拌至溶解； 第二组：待第一组溶解后，降温至65°C -75°C，投入甲硫氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙 氨酸、组氨酸、缬氨酸，搅拌至溶解； 第三组：待第二组溶解后，控制温度为55°C -65°C，投入丙氨酸、苏氨酸、甘氨酸、丝氨 酸、醋酸赖氨酸、脯氨酸，搅拌至溶解； 第四组：待第三组溶解后，控制温度为50°C，投入经冷水溶解的焦亚硫酸钠后，再投入 盐酸半胱氨酸、N-乙酰-L-色氨酸，搅拌至溶解； 第五组：待第四组溶解后冷却至45°C，输入浓配的葡萄糖粗滤液，搅匀，加入pH调节剂 调节PH，加入0. 03% (W/V)针用活性炭，补加注射用水至配制量，搅拌，经钛棒过滤器脱炭， 回流至澄明； c.经过灌装、封口、灭菌，即可制得所述复方氨基酸注射液； 其中，所述pH调节剂选自盐酸、乳酸、或一水合柠檬酸，所述pH调节剂为盐酸时，调节 pH为4. 0-4. 5,所述pH调节剂为乳酸时，调节pH为4. 2-4. 5,所述pH调节剂为一水合柠檬 酸时，调节pH为4. 0-4. 3。
8. 根据权利要求7所述的复方氨基酸注射液（18AA-IV)的制备方法，其特征在于，所述 步骤c具体为：将注射液经0. 45 μ m和0. 22 μ m微孔滤芯过滤后，充氮灌装、封口、经115°C， 30分钟灭菌。
9. 根据权利要求7所述的复方氨基酸注射液（18AA-IV)的制备方法，其特征在于，所述 异亮氨酸为1.59-2. 15g，所述亮氨酸为3. 54-4. 80 g，所述醋酸赖氨酸为3. 51-4. 75 g，所 述甲硫氨酸为0.99-1. 35 g，所述苯丙氨酸为2. 64-3. 58 g，所述苏氨酸为1.84-2. 50 g，所 述N-乙酰-L-色氨酸为0. 44-0. 60g，所述缬氨酸为1. 27-1. 73 g，所述组氨酸为1. 70-2. 30 g，所述精氨酸为2. 24-3. 02 g，所述丙氨酸为1. 76-2. 38 g，所述门冬氨酸为1. 08-1. 46 g， 所述谷氨酸为1. 84-2. 50 g，所述脯氨酸为0. 93-1. 27 g，所述丝氨酸为0. 62-0. 84 g，所述 酪氨酸为0.099-0. 133 g，所述甘氨酸为3. 03-4. 11 g，所述盐酸半胱氨酸为0.40-0. 55 g， 所述葡萄糖为67. 5-82. 5 g，所述焦亚硫酸钠为0.01-1. 0 g。
【文档编号】A61K47/12GK104208702SQ201410411449
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2014年8月20日 优先权日:2014年8月20日
【发明者】严正华, 方建华, 罗庆发 申请人:广东利泰制药股份有限公司