法尼基硫醚取代的查尔酮衍生物及制备方法和用途
【专利摘要】本发明公开了一种法尼基硫醚取代的查尔酮衍生物及制备方法和用途，是通式（I）、（Ⅱ）、（Ⅲ）所示的法尼基硫醚取代的查尔酮衍生物及其药学上可接受的盐。本发明制备方便，可用于制备治疗肿瘤和炎症药物。
【专利说明】法尼基硫醚取代的查尔酮衍生物及制备方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及生物医药领域，具体涉及含有查尔酮骨架的新型法尼基硫代水杨酸类 似物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有这些类似物的药用组合物以及它们的 医药用途，特别是在制备用于抗肿瘤药物和抗炎症反应药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 查尔酮类化合物广泛存在于自然界中，属于黄酮类化合物家族具有1，3-二苯 基-2-烯-1-酮的母核结构，参与黄酮类化合物的生物合成途径，如查尔酮是黄酮的前 体结构。研究表明，查尔酮类化合物表现出多种生物活性，包括抗肿瘤生成活性及抗炎 活性 [1°6~'查尔酮的抗炎及抗癌作用方式具有多种形式，抑制NF-kB活性是其中一 种重要的作用机制。大量的天然的或合成的查尔酮类化合物具有抑制NF-kB活性， Lee等从姜科植物AlpiniaconchigeraGriff中鉴定得到Cardamomin，可作为NF-kB 抑制剂。实验表明，Cardamomin可显著抑制LPS诱导的TNF-a的生成以及iNOS和 C0X-2的表达，并且Cardamomin不仅抑制LPS诱导的IkBa的磷酸化和降解，还可活 化IKK(LeeJH，JungHS，GiangPM，etal.JPharmacolExpTher，2006, 316:271-278)。 Shen等证明基于二苯基丙烯酮结构的查尔酮具有抗NF-kB活性，且降低NF-kB下 游Bcl-XL的表达。由查尔酮引起的T24和HT-1376细胞凋亡诱导作用可能是因为降 低了NF-kB的抗凋亡作用（ShenKH,ChangJK,HsuYL，etal.BasicClinPharmacol Toxicol, 2007, 101:254-261)。Alcaraz等[109]报道了人工合成的查尔酮化合物 3'，4'，5'，3, 4, 5-hexamethoxy-chalcone显示出抗炎活性，并且抑制NF-kB转移到细胞 核中从而抑制其与DNA结合及转录活性（SrinivasanB,JohnsonTE,LadR，etal.JMed Chem，2009, 52:7228-7235.)。此外，查尔酮比较容易合成，通过引入这种配体-受体相互作 用的相关特征，即疏水性基团，氢键受体和供体，可丰富结构的多样性。查尔酮类化合物可 以阻断NF-kB的激活，诱导细胞凋亡并且抑制细胞增殖，侵入，转移和血管生成，因此，查 尔酮类化合物有望成为抗肿瘤药物开发的先导物和用于癌症治疗。
【权利要求】
1. 一种法尼基硫醚取代的查尔酮衍生物，其特征是：是下列通式（I)、（ II )、（III)所 示的法尼基硫醚取代的查尔酮衍生物及其药学上可接受的盐：
通式II中： η = 1 ?3 ; Υ为含氮的各类基团，可以为
当Υ基团为7形式时，R1或R2可以分别独立地选自基团选自H，C1?C12的饱和 R1 R2 或不饱和的烷基、环烷基或链烯基，带有〇，N，S，卤素杂原子的C1?C12的饱和或不饱和的 烷基、环烷基或链烯基，苯基，苄基，取代苯基，各种杂环基团； 当Y基团为3形式时，可为饱和或不饱和的环状基团；其中R3可以分别独立地选 自基团选自H，C1?C12的饱和或不饱和的烷基、环烷基或链烯基，带有0, N，S，卤素杂原 子的C1?C12的饱和或不饱和的焼基、环焼基或链稀基，苯基，取代苯基，各种杂环基团； Z可以为0、S、NH或取代的N原子；
通式III中： η = 0 ?1 ; Y为含氮的各类基团，可以为
当Υ基团）
形式时，R1或R2可以分别独立地选自基团选自H，C1?C12的饱 和或不饱和的烷基或环烷基，带有〇，N，S，卤素杂原子的C1?C12的饱和或不饱和的烷基 或环烷基，及苯基、苄基、取代苯基或各种杂环基团； 当Y基团戈
形式时，可为饱和或不饱和的环状基团；其中R3可以分别独立地选 自基团选自H，C1?C12的饱和或不饱和的烷基或环烷基，带有0，N，S，卤素杂原子的C1? C12的饱和或不饱和的烧基或环烧基，及苯基、取代苯基或各种杂环基团；Z可以为0,或S， 或NH，或取代的N原子。
2. 根据权利要求1所述的法尼基硫醚取代的查尔酮衍生物，其特征是：通式II中： Y 基团为
形式时，Y 基团为：-NH2、CH3NH-、CH3CH2NH-、CH3CH2CH2NH-、 CH3CH2CH2CH2NH-、H0CH2CH2NH-、H0CH2CH2CH2NH-、CH3CH(CH20H)NH-、H0CH2CH(CH20H)NH-、 [H0CH2(CHOH)CH2]CH3N-或（H0CH2CH2)2N-; Y基团为
形式时，Y基团是哌啶环、吡咯环、哌嗪环或吗啉环，或者是噻唑环、噁 唑环、批唑环、咪唑环、三氮唑环、四氮唑环、P惡嗪环或噻嗪环。
3. 根据权利要求1所述的法尼基硫醚取代的查尔酮衍生物，其特征是：通式III中： Y 基团为
形式时，Y 基团为：-NH2、CH3NH-、CH3CH2NH-、CH3CH2CH2NH-、 H0CH2CH2NH-、H0CH2CH2CH2NH-、H0CH2CH(CH20H)NH-、[H0CH2(CH0H)CH2]CH3N-或 (H0CH2CH2)2N-； Y基团为
形式时，Υ基团为哌啶环、吡咯环、哌嗪环、吗啉环，或者是噻唑环、噁唑 环、批唑环、咪唑环、三氮唑环或四氮唑环。
4. 根据权利要求1所述的法尼基硫醚取代的查尔酮衍生物，其特征是：通式（I)中所 示的法尼基硫醚取代的查尔酮衍生物为： I : (Ε) -1- (4-羟苯基）-3- (2-法尼基硫代苯基）丙-2-烯-1-酮； 通式（II )中所示的法尼基硫醚取代的查尔酮衍生物为下列化合物之一： II i : (Ε)-1-(4-(2-(二乙胺基）乙氧基）苯基）_3_ (2-法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； II 2 : (Ε)-1-(4_ (2_ (1_脈陡基）乙氧基）苯基）_3_ (2_法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； II 3 :(Ε)-1-(4-(2-(1-(4-甲哌嗪基））乙氧基）苯基）-3-(2-法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； II 4 : (E)-1-(4-(3-(1-批略烧）丙氧基）苯基）_3_ (2-法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； II 5 : (E)-1-(4-(3-(双（2-轻乙基）氨基）丙氧基）苯基）_3_ (2-法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； II 6 : (E)-1-(4-(3-(1-哌陡基）丙氧基）苯基）_3_ (2-法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； II 7 : (E)-1-(4_ (3_ (1_吗琳基）丙氧基）苯基）_3_ (2_法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； II 8 :(Ε)-1-(4-(3-(1-(4-甲哌嗪基））丙氧基）苯基）-3-(2-法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； II 9 : (E)-1-(4-(3-(4-轻甲基脈陡基）丙氧基）苯基）-3-(2-法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； II 1Ci : (E) -1- (4- (3- (N-(轻乙基（甲基））胺基）丙氧基）苯基）_3_ (2-法尼基硫代苯 基）丙-2-烯-1-酮； II n : (E)-1-(4-(4-(二乙胺基）丁氧基）苯基）_3_ (2-法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； II 12 : (E) -1- (4- (4-(二丙氨基）丁氧基）苯基）_3_ (2-法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； II 13 : (E) -1- (4- (4-(二丁氨基）丁氧基）苯基）_3_ (2-法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； II 14 : (E)-1-(4-(4-(1-批咯烧）丁氧基）苯基）-3-(2-法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； II 15 : (E)-1-(4-(4-(1-哌陡基）丁氧基）苯基）_3_ (2-法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； II 16 : (E)-1-(4-(4-(1-吗啉基）丁氧基）苯基）_3_ (2-法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； II 17 : (E) -1- (4- (4-(双（2-轻乙基）氨基）丁氧基）苯基）_3_ (2-法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； II 18:(Ε)-1-(4-(4-(1-(4-甲哌嗪基））丁氧基）苯基）-3-(2-法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； II 19 : (E)-1-(4_(4_(1_(4_乙基脈嚷基）丁氧基）苯基）_3_(2_法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； II 2。： (E)_1_(4-(4-(1-(4-轻基哌陡基）丁氧基）苯基）-3-(2-法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； II 21 : (E)_1_(4-(4-(1-(4-节基哌嗪基）丁氧基）苯基）-3-(2-法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； II 22 : (E) _1_ (4-(4_ (1_ (4_轻乙基脈嚷基））丁氧基）苯基）_3_ (2_法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； II μ : (E) _1_ (4- (4- (1- (4-叔丁氧撰基哌嗪基））丁氧基）苯基）-3- (2-法尼基硫代苯 基）丙-2-烯-1-酮； II 24 : (E)(4-(4-(1-哌嗪基）丁氧基）苯基）_3_ (2-法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； 通式（III)所示的法尼基硫醚取代的新型查尔酮衍生物为下列化合物之一： III i :(E)-1-(4-(4-羟基-3-(二乙胺基-1-甲基）苯基）-3-(2-法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； III 2 : (E)-1-(4-(4_轻基_3, 5_二（二乙胺基-1-甲基）苯基）-3-(2-法尼基硫代苯 基）丙-2-烯-1-酮； III 3 : (E) -1- (4- (4-羟基-3-(二羟乙胺基-1-甲基）苯基）-3- (2-法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； III 4 : (E)-1-(4-(4-羟基-3, 5-二（二羟乙胺基-1-甲基）苯基）-3-(2-法尼基硫代 苯基）丙-2-烯-1-酮； ΠΙ5:(Ε)-1-(4-(4-羟基-3-(N-(羟乙基（甲基））胺基-1-甲基）苯基）-3-(2-法尼 基硫代苯基）丙_2_烯-1-酮； III6 : (E) -1- (4- (4-羟基-3, 5-二（N-(羟乙基（甲基））胺基-1-甲基）苯基）-3- (2-法 尼基硫代苯基）丙-2-烯-1-酮； III 7 : (E) -1- (4- (4-羟基-3-(哌啶基-1-甲基）苯基）-3- (2-法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； III 8 : (E)-1-(4-(4-羟基-3, 5-二（哌啶基-1-甲基）苯基）-3-(2-法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； III 9 : (E) -1- (4- (4-羟基-3-(吗啉基-1-甲基）苯基）-3- (2-法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； III 1Q : (E)-1-(4-(4-羟基-3, 5-二（吗啉基-1-甲基）苯基）-3-(2-法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； III n : (E) -1- (4- (4-羟基-3-(甲哌嗪基-1-甲基）苯基）-3- (2-法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； III 12 : (E)-1-(4-(4-羟基-3, 5-二（甲哌嗪基-1-甲基）苯基）-3-(2-法尼基硫代苯 基）丙-2-烯-1-酮； III 13 : (E) -1- (4- (4-羟基-3-(对羟基哌啶-1-甲基）苯基）-3- (2-法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； III 14 : (E)-1-(4-(4-羟基-3, 5-二（对羟基哌啶-1-甲基）苯基）-3-(2-法尼基硫代 苯基）丙-2-烯-1-酮； III 15 : (E) -1- (4- (4-羟基-3- ((4-叔丁氧羰基哌嗪基）-1-甲基）苯基）-3- (2-法尼基 硫代苯基）丙_2_烯-1-酮； III 16 : (E) -1- (4- (4-羟基-3, 5-二（(4-叔丁氧羰基哌嗪基）-1-甲基）苯基）-3- (2-法 尼基硫代苯基）丙-2-烯-1-酮； III 17 : (E) -1- (4- (4-羟基-3-(哌嗪基-1-甲基）苯基）-3- (2-法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮； III 18 : (E)-1-(4-(4-羟基-3, 5-二（哌嗪基-1-甲基）苯基）-3-(2-法尼基硫代苯基） 丙-2-烯-1-酮。
5. -种法尼基硫醚取代的查尔酮衍生物制备方法，其特征是：包括下列步骤： 采用法尼基硫代水杨醛与对甲基苯乙酮在10% NaOH作用下生成目标化合物I，合成 路线如下所示：
?
6. -种法尼基硫醚取代的查尔酮衍生物制备方法，其特征是：包括下列步骤： 首先采用对羟基苯乙酮与不同链长的二溴烷烃反应得到〇-溴烷基取代的对溴烷氧基 苯乙酮，再与不同取代的仲胺反应得到中间体，再将中间体与法尼基硫代水杨醛反应得到 目标化合物II，合成路线为：
其中Y为含氮的各类基团，可以）
7. -种法尼基硫醚取代的查尔酮衍生物制备方法，其特征是：包括下列步骤： 将通式I化合物、37%甲醛和不同取代的仲胺进行mannish反应，得到目标化合物III a 和III b，合成路线为：
其中Y为含氮的各类基团，可以为
8. -种法尼基硫醚取代的查尔酮衍生物在制备治疗肿瘤和炎症药物中的应用；所述 法尼基硫醚取代的查尔酮衍生物为通式I、通式II或通式III化合物。
【文档编号】A61P29/00GK104292139SQ201410422999
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2014年8月25日 优先权日:2014年8月25日
【发明者】凌勇, 王志强, 吴彩霞, 徐晨俊, 王雪敏, 李祥华, 赵颖, 欧云淘, 吴婷 申请人:南通大学