取代四氢化萘酰胺类化合物及其药学上可接受的盐及制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及通式为Ⅰ所示的取代四氢化萘酰胺类化合物及其药学上可接受的盐及制备方法和应用。做为一种抗肿瘤药物，本发明还提供了这类化合物的制备方法，以及含有它们的药物组合物，体外、体内的抗肿瘤作用研究结果和急性毒性研究结果，本发明得到的抗肿瘤药物取代苯并环酰胺类化合物，具有更优良的抗肿瘤活性和安全性，尤其是抗伊马替尼耐药的肿瘤，可在治疗白血病、胃肠道间质瘤、肺癌、结肠癌、卵巢癌及肾癌等肿瘤中的应用，因而治疗窗宽，所以在医药领域中作为抗肿瘤剂是非常有应用价值的。
【专利说明】取代四氢化萘酰胺类化合物及其药学上可接受的盐及制备 方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，尤其涉及抑制肿瘤细胞生长、发挥抗肿瘤效果的取代四氢 化萘酰胺类化合物和其药学上可接受的盐及制备方法及用途。
【背景技术】
[0002] 伊马替尼竞争性抑制三磷酸腺苷（ATP)与胸苷激酶（TK)受体如KIT的结合位点， 阻滞TK磷酸化，从而抑制信号传导，并可抑制与激酶活性相关的KIT突变（引起KIT受体 活化）和野生型的KIT。其作用靶位主要有3种：Abels 〇n(ABL)蛋白、KIT蛋白和血小板衍 生生长因子（PDGF)受体。伊马替尼可通过功能获得性KIT突变引起不依赖干细胞因子的 激活作用，来减少来自GIST的细胞系（GIST882)的激酶磷酸化，当浓度达到lymol/L时， 可完全抑制激酶磷酸化。
[0003] 伊马替尼，2001年5月被FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病（CML)，2003年被 FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤（GIST)。
[0004] 其结构为：
[0005]
【权利要求】
1. 取代四氢化萘酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于具有通式[I ]的 结构：
[I] 式中： R是含有取代基的乙基、乙稀基或乙块基； 札是一个饱和环状氨基，所述的饱和环状氨基选自于哌啶基、取代或不取代的哌嗪基、 味卩坐烧基、批略烧基、杂氣环丁烧基或吗琳基； X选自于碳、氧或硫； D-E是含有酰胺结构的基团，所述的D为氨基或羰基，所述的E为羰基或氨基。
2. 根据权利要求1所述的取代四氢化萘酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其特征 在于具有通式[II ]的结构：
[II] 式中： 馬是含氮的芳杂环，所述的含氮的芳杂环选自于咪唑并[l，2-b]哒嗪、咪唑并[l，2-a] 嘧啶、咪唑并[4, 5-b]嘧啶、4-氨基-噻吩并[3, 2-d]吡啶、8-氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶、 吡啶或咪唑并[1，2-a]吡嗪； a_b选自于乙基、乙烯基、乙炔基等。
3. 根据权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于具有通式[III] 的结构：
[III] 〇
4. 根据权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于具有通式[IV] 的结构：
[IV] ο
5. 根据权利要求3所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于Ri是取代的哌嗪 基，具有通式[V]的结构： [V] 式中：
R3独立地选自于氢原子、Cm烷基、C2_6羟烷基、C2_ 6卤代烷基、(V6氰代烷基、酰基和羧 酸酯。
6. 根据权利要求4所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于&是取代的哌嗪 基，具有通式[VI]的结构： [\1] 式中：
R3独立地选自于氢原子、Cm烷基、C2_6羟烷基、C2_ 6卤代烷基、(V6氰代烷基、酰基和羧 酸酯。
7. 根据权利要求1、2、3、4、5或6所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于 药学上可接受的盐由无机酸或有机酸制备，所述的无机酸是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷 酸；所述的有机酸是乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富 马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、苯磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸或水杨 酸。
8. 权利要求1、2、3、4、5或6所述的化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物上 的应用。
9. 根据权利要求8所述的应用，其特征在于所述的肿瘤是：白血病、胃肠道间质瘤、肺 癌、肝癌、结肠癌、神经癌、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌和乳腺癌。
10. -种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1-6任一所述的化合物及其药学上可 接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。
【文档编号】A61P35/00GK104250253SQ201410466940
【公开日】2014年12月31日 申请日期:2014年9月12日 优先权日:2014年9月12日
【发明者】陈烨, 王洋, 刘晶, 赵楠, 宋诗博, 印丽丽 申请人:辽宁大学