一种压电活性骨修复复合材料及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种压电活性骨修复复合材料及其制备方法，其解决了现有材料不具有生物相容性、压电特性差的技术问题。本发明提供的压电活性骨修复复合材料，由具有核壳结构的陶瓷颗粒填料和聚合物基体构成，具有核壳结构的陶瓷颗粒填料均匀分散在所述聚合物基体中；具有核壳结构的陶瓷颗粒填料的核体为陶瓷颗粒，陶瓷颗粒的表面包覆有有机物包覆层。本发明同时提供压电活性骨修复复合材料的制备方法。本发明可广泛用于骨修复复合材料制备领域。
【专利说明】一种压电活性骨修复复合材料及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种外科手术用修复材料，特别涉及一种压电活性骨修复复合材料及 其制备方法。
【背景技术】
[0002] 植入修复是目前治疗大范围骨缺损的主要手段。人工骨修复材料由于来源广泛、 性能可控及成本低，在骨修复材料中占有重要地位。然而，目前所用的人工骨修复材料仍然 以占位性替代修复为主，不能像活体组织一样随生理负荷、电磁作用或生化刺激而做出相 应反应，即不具备生物反应性，临床长期效果差、返修率高，从而使人体硬组织缺损的永久 替代修复理念受到了极大的挑战。因此，开发具有仿生电磁效应的生物反应性材料成为目 前人体硬组织修复材料的主要发展趋势。
[0003] 骨组织是天然的压电体，压电效应源于骨的胶原成分，通过完成机械能和电能的 相互转换，可维持骨的正常生理活动和新陈代谢，有利于骨的塑形、改建和功能维持。骨骼 因压电效应产生的极化可促进骨骼生长和愈合，即著名的Wolff定律。机体内产生直接的 压电生物学效应是：带负电面（负极化）促进骨形成，带正电面（正极化）促进骨吸收。因 此，由于骨组织的天然压电特性在骨重建以及修复过程中的关键作用，势必将为人工骨修 复材料的设计与构建提供了一种新的思路。
[0004] 压电陶瓷是一种具有长期储存真实电荷和保持极化状态的陶瓷材料，而且该类陶 瓷受压以后在其内部会产生微电流。生物医学使用的压电陶瓷正是利用陶瓷受压后的微电 流刺激成骨的发生。大量研究表明钛酸钡（BaTi0 3)、铌酸锂钠钾（LNK)等压电陶瓷均具有 良好的生物相容性，能够增强成骨细胞的活性，并可引导新生骨质的定向沉积，而且在与骨 组织的压电性能相匹配方面突显其优势。然而，这些压电陶瓷不具备柔韧性、不易加工成 型，临床操作性差，极大地限制了其广泛应用。聚合物如聚酯类（?1^^、？11^、？(^)、聚偏氟 乙烯（Polyvinylidene fluoride, PVDF)、聚偏氟-三氟乙烯（P(VDF-TrFE))、聚甲基丙烯酸 甲酯（PMMA)、聚二甲基硅氧烷（PDMS)等因具备良好的柔韧性、可加工性以及生物相容性， 与压电陶瓷复合将不仅可保持良好的压电特性，而且使得材料具备一定的柔韧性和临床可 操作性，成为当前压电材料研究的主流方向。
【发明内容】
[0005] 针对现有材料不具有生物相容性、压电特性差的技术问题，本发明提供了一种具 有生物相容性、压电特性较好的压电活性骨修复复合材料及其制备方法。
[0006] 本发明提供的压电活性骨修复复合材料，由具有核壳结构的陶瓷颗粒填料和聚合 物基体构成，具有核壳结构的陶瓷颗粒填料均匀分散在所述聚合物基体中；具有核壳结构 的陶瓷颗粒填料的核体为陶瓷颗粒，陶瓷颗粒的表面包覆有有机物包覆层。
[0007] 优选地，聚合物基体的成分为聚偏氟乙烯、聚偏氟-三氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯 和聚酯类材料中的一种或多种。
[0008] 优选地，聚酯类材料为左旋聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚己内酯中的一 种或多种。
[0009] 优选地，陶瓷颗粒的成分为钛酸钡、钛酸锶钡和羟基磷灰石中的一种或多种；有机 物包覆层的成分为多巴胺。
[0010] 优选地，压电活性骨修复复合材料为薄膜材料,厚度为40 μ m?100 μ m ;陶瓷颗粒 的直径为30nm?500nm，有机物包覆层的厚度为lnm?10nm。 toon] 优选地，具有核壳结构的陶瓷颗粒填料占压电活性骨修复复合材料的体积分数为 1 %?20%，其余为聚合物基体。
[0012] 本发明同时提供一种压电活性骨修复复合材料的制备方法，具有核壳结构的陶瓷 颗粒填料的制备过程采用水溶液法完成；聚合物基体与具有核壳结构的陶瓷颗粒填料的复 合成膜过程通过溶液共混以及浇铸法完成。
[0013] 优选地，具有核壳结构的陶瓷颗粒填料的制备过程包括多巴胺溶液配制、纳米颗 粒在多巴胺溶液中的分散、超声搅拌、离心洗涤步骤。
[0014] 优选地，一种压电活性骨修复复合材料的制备方法，其包括如下步骤：
[0015] (1)配制浓度为0. 01?0. lmol/L的有机物水溶液，取陶瓷颗粒超声振荡分散在有 机物水溶液中，形成浓度范围为0. 01?0. lg/mL的溶液，在40°C?80°C下搅拌6h?12h， 离心、洗涤3?5次，得到有机物包覆的具有核壳结构的陶瓷颗粒填料；
[0016] (2)称取具有核壳结构的陶瓷颗粒填料置于有机溶剂中，采用超声振荡结合搅拌 lh?3h，使得具有核壳结构的陶瓷颗粒填料在溶剂中形成质量体积分数范围为1. 5%? 30 %的稳定悬浮液；
[0017] (3)称取聚合物，加入有机溶剂，搅拌3h?8h使其完全溶解，得到质量体积分数为 13. 3 %的聚合物溶液；
[0018] (4)将步骤⑵中所得悬浮液加入步骤⑶所得聚合物溶液中，搅拌6h?12h，使 得具有核壳结构的陶瓷颗粒填料均匀分散在聚合物基体中，得到所含陶瓷颗粒体积含量范 围为1?20vol%的混合液；
[0019] (5)取步骤（4)所得混合液于浇铸装置中浇铸成膜，将所得膜材料置于40°C? l〇〇°C温度下烘干，使溶剂完全挥发，得到压电活性骨修复复合材料。
[0020] 本发明的有益效果为：
[0021] (1)本发明通过在纳米陶瓷颗粒表面包覆有机物多巴胺，使得陶瓷颗粒与聚合物 基体之间引入过渡粘结层，有效改善了陶瓷颗粒与聚合物之间的界面，减少了由界面相容 性差引发的缺陷，实现了陶瓷颗粒在聚合物基体中的均匀分散，提高了复合材料的压电性 能，并保持了复合材料的良好柔韧性。
[0022] (2)本发明所制得的支架材料与成骨相关细胞具有良好的亲和性，可促进成骨细 胞的粘附、增殖和分化；体内植入后可见材料具有良好的组织相容性。
[0023] (3)本发明所采用的制备和加工方法简单，可控性强，能用于工业化生产。
[0024] 本发明所提供的骨修复复合材料在宏观性能和微观结构上均具有良好的性能，在 骨修复过程中，为成骨相关细胞的粘附、生长和分化提供更适宜的微环境；此外，该制备方 法可使得骨修复材料具有良好的生物反应性，有助于进一步改善骨修复效果。
【专利附图】
【附图说明】
[0025] 图1为本发明实施例1所述钛酸钡纳米陶瓷颗粒的透射电子显微镜照片；
[0026] 图2A和图2B为本发明实施例1所述具有核壳结构的钛酸钡纳米陶瓷颗粒的XPS 图谱，其中图2A指钡元素的峰强因多巴胺包覆后而减弱；图2B指氮元素的峰强因多巴胺包 覆后而增强；
[0027] 图3为本发明实施例1所述复合材料的扫描电子显微镜照片；
[0028] 图4A和图4B为本发明实施例1所述复合材料的压电性能和P-E曲线图，其中图 4A指复合材料的逆压电效应图，压电常数d33大约为27pm/V ;图4B指复合材料的磁滞回 线，剩余极化强度大约为4μ C/cm2 ;
[0029] 图5为本发明实施例1所述修复材料的体外成骨细胞培养2天的扫描电子显微镜 照片；
[0030] 图6为本发明实施例1所述修复材料的体内修复骨缺损12周后的Micro-CT照片 (左侧为对照组，右侧为压电活性复合膜材料组）。
【具体实施方式】
[0031] 本发明提供了一种压电活性骨修复复合材料及其制备方法，下面结合附图和具体 实施方式对本发明做进一步说明。
[0032] 实施例1
[0033] (1)配制浓度为0· Olmol/L的多巴胺水溶液，称取0· 2g直径为30nm的BaTi03纳米 陶瓷颗粒超声振荡分散在20mL多巴胺水溶液中，在40°C水浴条件下搅拌12h，离心、洗涤5 次，得到多巴胺包覆层厚度为lnm的具有核壳结构的钛酸钡纳米陶瓷颗粒填料（记为ΒΝΡ@ Dopa)；
[0034] (2)称取0· 45g BNPODopa置于5mL有机溶剂DMF中，采用超声振荡结合搅拌2h， 使得BNPODopa在溶剂中形成稳定悬浮液；
[0035] (3)称取2g聚合物P (VDF-TrFE)，加入15mL有机溶剂DMF，搅拌4h使其完全溶解；
[0036] (4)将步骤⑵中所得悬浮液加至步骤⑶的聚合物溶液中，搅拌10h使得ΒΝΡ@ Dopa均匀分散在聚合物基体中，得到混合液；
[0037] (5)取步骤（4)所得混合液于浇铸装置中浇铸成膜，将所得膜材料置于40°C温度 下烘干，使溶剂完全挥发，得到压电活性骨修复复合材料。
[0038] 通过以上步骤所得的压电活性骨修复复合材料含有钛酸钡纳米陶瓷颗粒和聚合 物P (VDF-TrFE)，其为薄膜状材料，膜厚为60 μ m，纳米陶瓷颗粒在压电活性骨修复复合材 料中的体积含量为6vol %。
[0039] 实施例2
[0040] (1)配制浓度为0· 05mol/L的多巴胺水溶液，称取0· 6g直径为100nm的BaTi03纳 米陶瓷颗粒超声振荡分散在20mL多巴胺水溶液中，在60°C水浴条件下搅拌10h，离心、洗 涤3次，得到多巴胺包覆层厚度为4nm的具有核壳结构的钛酸钡纳米陶瓷颗粒填料（记为 BNPiDopa)；
[0041] (2)称取0· 075g BNPODopa置于5mL有机溶剂DMF中，采用超声振荡结合搅拌lh， 使得BNPODopa在溶剂中形成稳定悬浮液；
[0042] (3)称取2g聚合物PVDF，加入15mL有机溶剂DMF，搅拌3h使其完全溶解；
[0043] (4)将步骤⑵中所得悬浮液加至步骤⑶的聚合物溶液中，搅拌6h使得ΒΝΡ@ Dopa均匀分散在聚合物基体中，得到混合液；
[0044] (5)取步骤（4)所得混合液于浇铸装置中浇铸成膜，将所得膜材料置于60°C温度 下烘干，使溶剂完全挥发，得到压电活性骨修复复合材料。
[0045] 通过以上步骤所得的压电活性骨修复复合材料含有钛酸钡纳米陶瓷颗粒和聚合 物PVDF，其为薄膜状材料，膜厚为40 μ m，纳米陶瓷颗粒在压电活性骨修复复合材料中的体 积含量为lvol%。
[0046] 实施例3
[0047] (1)配制浓度为0· 08mol/L的多巴胺水溶液，称取1. 2g直径为200nm的BaTi03纳 米陶瓷颗粒超声振荡分散在20mL多巴胺水溶液中，在80°C水浴条件下搅拌6h，离心、洗涤4 次，得到多巴胺包覆层厚度为6nm的具有核壳结构的钛酸钡纳米陶瓷颗粒填料（记为ΒΝΡ@ Dopa)；
[0048] (2)称取0· 9g BNPODopa置于5mL有机溶剂DMF中，采用超声振荡结合搅拌2h，使 得BNPODopa在溶剂中形成稳定悬浮液；
[0049] (3)称取2g聚合物P (VDF-TrFE)，加入15mL有机溶剂DMF，搅拌6h使其完全溶解； [0050] (4)将步骤（2)中所得悬浮液加至步骤（3)的聚合物溶液中，搅拌10h使得ΒΝΡ@ Dopa均匀分散在聚合物基体中，得到混合液；
[0051] (5)取步骤（4)所得混合液于浇铸装置中浇铸成膜，将所得膜材料置于80°C温度 下烘干，使溶剂完全挥发，得到压电活性骨修复复合材料。
[0052] 通过以上步骤所得的压电活性骨修复复合材料含有钛酸钡纳米陶瓷颗粒和聚合 物P (VDF-TrFE)，其为薄膜状材料，膜厚为80 μ m，纳米陶瓷颗粒在压电活性骨修复复合材 料中的体积含量为12V〇l%。
[0053] 实施例4
[0054] (1)配制浓度为0· lmol/L的多巴胺水溶液，称取2g直径为500nm的BaTi03纳米 陶瓷颗粒超声振荡分散在20mL多巴胺水溶液中，在60°C水浴条件下搅拌10h，离心、洗涤3 次，得到多巴胺包覆层厚度为l〇nm的具有核壳结构的钛酸钡纳米陶瓷颗粒填料（记为ΒΝΡ@ Dopa)；
[0055] (2)称取1. 5g BNPODopa置于5mL有机溶剂DMF中，采用超声振荡结合搅拌3h，使 得BNPODopa在溶剂中形成稳定悬浮液；
[0056] (3)称取2g聚合物PVDF，加入15mL有机溶剂DMF，搅拌8h使其完全溶解；
[0057] (4)将步骤⑵中所得悬浮液加至步骤⑶的聚合物溶液中，搅拌ia使得ΒΝΡ@ Dopa均匀分散在聚合物基体中，得到混合液；
[0058] (5)取步骤（4)所得混合液于浇铸装置中浇铸成膜，将所得膜材料置于100°C温度 下烘干，使溶剂完全挥发，得到一种压电活性骨修复复合材料。
[0059] 通过以上步骤所得的压电活性骨修复复合材料含有钛酸钡纳米陶瓷颗粒和聚合 物PVDF，其为薄膜状材料，膜厚为100 μ m，纳米陶瓷颗粒在压电活性骨修复复合材料中的 体积含量为20vol%。
【权利要求】
1. 一种压电活性骨修复复合材料，其特征是所述压电活性骨修复复合材料由具有核壳 结构的陶瓷颗粒填料和聚合物基体构成，所述具有核壳结构的陶瓷颗粒填料均匀分散在所 述聚合物基体中；所述具有核壳结构的陶瓷颗粒填料的核体为陶瓷颗粒，所述陶瓷颗粒的 表面包覆有有机物包覆层。
2. 根据权利要求1所述的压电活性骨修复复合材料，其特征在于：所述聚合物基体的 成分为聚偏氟乙烯、聚偏氟-三氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯和聚酯类材料中的一种或多种。
3. 根据权利要求2所述的压电活性骨修复复合材料，其特征在于：所述聚酯类材料为 左旋聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚己内酯中的一种或多种。
4. 根据权利要求1所述的压电活性骨修复复合材料，其特征在于：所述陶瓷颗粒的成 分为钛酸钡、钛酸锶钡和羟基磷灰石中的一种或多种；所述有机物包覆层的成分为多巴胺。
5. 根据权利要求1所述的压电活性骨修复复合材料，其特征在于：所述压电活性骨修 复复合材料为薄膜材料，厚度为40 μ m?100 μ m ;所述陶瓷颗粒的直径为30nm?500nm，所 述有机物包覆层的厚度为lnm?10nm。
6. 根据权利要求1所述的压电活性骨修复复合材料，其特征在于：所述具有核壳结构 的陶瓷颗粒填料占所述压电活性骨修复复合材料的体积分数为1%?20%，其余为聚合物 基体。
7. 如权利要求1?6任意一项权利要求所述的压电活性骨修复复合材料的制备方法， 其特征在于：所述具有核壳结构的陶瓷颗粒填料的制备过程采用水溶液法完成；所述聚合 物基体与具有核壳结构的陶瓷颗粒填料的复合成膜过程通过溶液共混以及浇铸法完成。
8. 根据权利要求7所述的压电活性骨修复复合材料的制备方法，其特征在于：所述具 有核壳结构的陶瓷颗粒填料的制备过程包括多巴胺溶液配制、纳米颗粒在多巴胺溶液中的 分散、超声搅拌、离心洗涤步骤。
9. 根据权利要求8所述的压电活性骨修复复合材料的制备方法，其特征在于包括如下 步骤： (1) 配制浓度为0. 01?0. lmol/L的有机物水溶液，取陶瓷颗粒超声振荡分散在有机 物水溶液中，形成浓度范围为0.01?〇. lg/mL的溶液，在40°C?80°C下搅拌6h?12h，离 心、洗涤3?5次，得到有机物包覆的具有核壳结构的陶瓷颗粒填料； (2) 称取具有核壳结构的陶瓷颗粒填料置于有机溶剂中，采用超声振荡结合搅拌lh? 3h，使得具有核壳结构的陶瓷颗粒填料在溶剂中形成质量体积分数范围为1. 5%?30%的 稳定悬浮液； (3) 称取聚合物，加入有机溶剂，搅拌3h?8h使其完全溶解，得到质量体积分数为 13. 3 %的聚合物溶液； (4) 将步骤（2)中所得悬浮液加入步骤（3)所得聚合物溶液中，搅拌6h?12h，使得具 有核壳结构的陶瓷颗粒填料均匀分散在聚合物基体中，得到所含陶瓷颗粒体积含量范围为 1?20vol %的混合液； (5) 取步骤（4)所得混合液于浇铸装置中浇铸成膜，将所得膜材料置于40°C?100°C温 度下烘干，使溶剂完全挥发，得到压电活性骨修复复合材料。
【文档编号】A61L27/46GK104208754SQ201410482669
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2014年9月19日 优先权日:2014年9月19日
【发明者】邓旭亮, 张学慧, 林元华, 卫彦, 沈洋 申请人:北京大学口腔医院