含有环己烷取代基的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
【专利摘要】本发明涉及吡唑并哌啶酮类化合物及其药学可接受的组合物及用于制备治疗与Xa因子相关疾病的药物中的用途。特别的，本发明涉及一种新型含有环己烷取代基的吡唑并哌啶酮类化合物、含有这些化合物的药物组合物及这些化合物在用于制备治疗与Xa因子相关疾病的药物中的用途。
【专利说明】含有环己烷取代基的吡唑并脈啶酮类化合物及其组合物及 用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及吡唑并哌啶酮类化合物及其药学可接受的组合物及用于制备治疗与 Xa因子相关疾病的药物中的用途。特别的，本发明涉及一种新型含有环己烷取代基的吡唑 并哌啶酮类化合物、含有这些化合物的药物组合物及这些化合物在用于制备治疗与Xa因 子相关疾病的药物中的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 活化的Xa因子的主要的实际作用是通过对凝血酶的限制性蛋白水解产生凝血 酶，Xa因子在血液凝固最终的一般通路中占据着中心位置，其联系着内在的和外在的活化 机制。凝血酶是产生血纤维蛋白凝块的通路中的最终的丝氨酸蛋白酶。通过形成凝血酶原 复合物（Xa因子、因子V、Ca 2+以及磷脂）来放大凝血酶由其前体的生成。一个Xa因子分子 可以产生 138 个凝血酶分子（Elodi, a.，Varadi, K. :Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa - factor VIII complex:Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617-629)， 所以在对凝血系统中的干扰中抑制Xa因子可能比使凝血酶失活更有效。
[0004] 因此，需要有效和特异的Xa因子抑制剂来作为潜在的有价值的治疗剂以治疗血 栓栓塞病症。本发明涉及新的Xa因子抑制剂；优选地具有改善的药理学特性；更优选地具 有更高的Xa因子抑制活性和更好的选择性；和/或优选地具有以下优势和改善的特性，但 不限于，药学特性（如溶解度、渗透性和对持续释放配方的适应性）、剂量需求（如较低的 剂量和/或一天一次的剂量）、降低以峰谷表征的血液浓度的因素（如清除率和/或分布 体积）、增加活性药物浓度的因素（如蛋白结合、分布体积）、降低临床药物间相互作用的倾 向的因素（如细胞色素 P450酶抑制或诱导）、降低不利副作用的可能性的因素（如丝氨酸 蛋白酶之外的药理学选择性、可能的化学或代谢反应性、以及有限的CNS渗透性）和改善生 产成本或者可行性的因素（如合成的难度、手性中心的数目、化学稳定性以及操作的简便 性）。 发明摘要
[0005] 本发明提供一种化合物或其药物组合物，可以有效抑制Xa因子，治疗与之相关疾 病。
[0006] -方面，本发明涉及一种如式（I)所示的化合物或式（I)所示的化合物的立体异 构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐 或前药，
[0007]
【权利要求】
1. 一种化合物，其为如式⑴所示的化合物，或式⑴所示的化合物的立体异构体、几 何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，R1 为Cp6 烷基、CV6 烷基-C( = 0) -、CV6 烷基-O-C( = 0)-或氨基-C( = 〇)-; R2为CV6烷基、Cp6烷氧基、氨基或Cp6烷氨基； 各R3独立地为氧、氧代、Cp6烧基、Cp6烧氧基、Cp6烧氣基或齒素；和 η为 0、1、2、3 或 4。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中， R1 为CV4 烷基、Cp4 烷基-C( = 0) -、Cp4 烷基-O-C( = 0)-或氨基-C( = 0)-; R2为CV4烷基、Cp4烷氧基、氨基或Cp4烷氨基；和 各R3独立地为氧、氧代、Cp4烧基、Cp4烧氧基、Cp4烧氣基或齒素。
3. 根据权利要求1-2任一所述的化合物，其中， R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、甲基_C( = 0)-、乙基-C( = 0) 丙基-C( = 0)-、异丙基-C( = 0) -、丁基-C( = 0)-、甲基-〇-C( = 0)-、乙基-〇-C(= 〇)-、 丙基-O-C( = 〇)-、异丙基-O-C( = 〇)-、丁基-O-C( = 〇)-或氨基-C( = 〇)-; R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧 基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、叔丁氨 基或异丁氣基；和 各R3独立地为氧、氧代、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、甲氧基、乙氧 基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、甲氣基、乙氣基、丙氣基、异丙氣基、丁 氨基、叔丁氨基、异丁氨基、氟、氯或溴。
4. 根据权利要求1-2任一所述的化合物，包含以下其中之一的结构：
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药 学上可接受的盐或前药。
5. -种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-4中任一项所述的化合物。
6. 根据权利要求5所述的药物组合物，进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释 齐U、辅剂、媒介物或其组合。
7. 根据权利要求6所述的药物组合物，其更进一步地包含非Xa因子抑制的抗凝血剂、 抗血小板剂、凝血酶抑制剂、溶血栓剂、纤维蛋白溶解剂或其组合。
8. 根据权利要求5-7中任一项所述的药物组合物，其更进一步地包含第二种Xa因子抑 制剂。
9. 一种权利要求1-4中任一项所述的化合物或权利要求5-8中的任一项所述的药物 组合物在制备用于预防、治疗、减轻或延缓不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合症、初发心肌 梗塞、再发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉硬化症、外周阻塞性动脉 疾病、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑 动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、和由（a)人工瓣膜或者其它植入物、(b)留置导管、 (c)支架、（d)心肺分流术、（e)血液透析或者（f)将血液暴露于促进血栓形成的人工表面 的其他过程所导致血栓的药物中的用途。
【文档编号】A61P7/02GK104311558SQ201410484571
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2014年9月19日 优先权日:2014年9月19日
【发明者】文亮, 郑金付, 张瑾, 吴守涛, 袁小凤, 林润锋, 王晓军, 左应林, 张英俊 申请人:广东东阳光药业有限公司