Fxr激动剂的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，具体涉及通式(Ⅰ)所示FXR激动剂、其药学上可接受的盐、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或溶剂化物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物和药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防FXR介导的疾病的药物中的应用，式(Ⅰ)中的R1、R2、R3、R4、m、n、p、q、T、L1-L2、A环或B环如说明书中所定义
【专利说明】FXR激动剂 1、
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，涉及巧R激动剂、其药学上可接受的盐、其对映异构 体、非对映异构体、互变异构体或溶剂化物，该些化合物的制备方法，含有该些化合物的药 物组合物和药物制剂，W及该些化合物在制备治疗和/或预防巧R介导的疾病的药物中的 应用。 2、
【背景技术】
[0002] 法尼醇X受体（farnesoid X rec巧torJXR)在1995年作为一种孤儿核受体被发 现，其命名源于该受体可W被超生理水平的法尼醇激活。巧R属于核受体家族中成员，现统 一命名为 NR1H4 (nuclear rec巧tor subfamily 1，group H,member 4)。KKR 主要分布在肝 脏、小肠、肾W及肾上腺等组织器官中。
[0003] 1999年，3个研究小组同时独立地发现胆汁酸化ile acids)在生理浓度下能激活 巧R，从而证明巧R是胆汁酸的受体。胆汁酸具有多种生理功能，在脂肪和脂溶性维生素的 吸收、转运、分配及胆固醇的动态平衡等过程中发挥着重要作用。巧R作为胆汁酸的受体， 通过调控参与胆汁酸的基因表达来维持胆汁酸在体内的平衡。还发现，巧R在葡萄糖的动 态平衡和膜岛素抵抗等方面也发挥着重要功能。因此，巧R有望为高胆固醇血症、胆囊结石 病、高甘油H醋血症、胆汁齡积肝病和糖尿病等疾病的治疗提供新的方向。
[0004] 近年发现生理浓度的多种初级和次级胆汁酸可激活巧R，其中鶴脱氧胆 酸（chenode;sycholic acid, CDCA)为巧1?的最适配体。2002 年，化llicciari 等 (6 a-Ethyl-chenodeoxycholic acid(6ECDCA), a potent and selective FXR agonist endowed with anticholestatic activity. J Med Qiem, 2002, 45:3569-3572.)报道了 第一个合成的高活性留体类巧R配体6-己基鶴脱氧胆酸化ECDCA)。2000年Maloney等 (Identi円cation of a chemical tool for the orphan nuclear receptor FXR. J Med 化em，2000, 43:2971-2974)报道了第一个高活性的非留体巧R激动剂GW4064, GW4064具有 对巧R的高活性和高选择性，自其被发现W后就成为探索巧R功能的工具化物。虽然GW4064 在细胞外和细胞水平均有非常高的FXR激动活性，但其结构含有二苯己帰基团，具有潜在 毒性。近几年，为了优化GW4064,多个衍生物相继被报道。
[0005]
【权利要求】
1. 通式（I )所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1为氢、卤素、氰基、氨基、Cp6烷基、-(CH2) g-c3_8环烷基或Cp6烷氧基，其中CV 6 烷基任选地被1-3个独立地选自齒素、羟基或C^6烷氧基的基团所取代， R2为氢*、齒素、CV6烧基、齒代Cp6烧基、Cp6烧氧基或齒代Cp 6烧氧基， T为-0-、-s-、-C(R5) (R6)-或-N(R5)-，R5和R6分别独立的为氢、CV 6烷基或C3_8环烷 基，其中所述的Cp6烷基或C3_8环烷基可以被1-5个氟原子取代， A环和B环分别独立的为6-14元芳基、5-14元杂芳基、C3_14环烷基或3-14元饱和和/ 或部分饱和的杂环基， L1-L2 为-C (R8) = C (R8)-、-R7-、-N (R8)-R7-、-R7-N (R8)-、-N (R8)C (O)-R7-、-N(R8)C(O) N (R8)-、-C (O)N (R8)-、-C (O)-R7-N (R8)-、-O-R7-、-R7-O-、-C (O)-R7-、-S-R7-、-R7-S-、-S(O) f-R7-、-R7-S (0) f-、-S (0) fN (R8) -、-S (0) f-R7-N (R8) -、-N (R8) S (0) f-，其中 R7 和 R8 分别独立的 选自氢或Cp6烷基，f为0-2的整数， R3为氢、卤素、氨基、CV6烷基胺基、二（Cp6烷基）胺基、Cp 6烷基胺基甲酰基、羟基、羟 基Cp6烧基、氛基、硝基、置氣基、竣基、C2_6链稀基、C2_ 6块基、C3_6环烧基、Cp6烧基、齒代Cp6 烧基、氣基横醜基、氣基横醜基Cp6烧基、氣基甲醜基、氣基甲醜基Cp6烧基、Cp6烧基撰基或 CV6烧基撰氧基， R4为氢、卤素、CV6烷基、COOR9XONRiqR 11或四唑基，R9为氢或CV6烷基，Rltl和R 11分别独 立的选自氢、羟基、Cp6烷基、卤代Cp6烷基、Cp6亚烷基-R 1^SO2-Ch烷基，其中R12为C00H、 OH 或 SO3H, m、n、p、g和q分别独立的为0?5的整数。
2. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐： 其中，T为-0-。
3. 如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐： 其中，R1为氢*、烧基或C3_8环烧基， R2为氢*、齒素、CV6烧基、齒代Cp6烧基、Cp6烧氧基或齒代Cp 6烧氧基， A环和B环分别独立的为6-14元芳基、6-14元杂芳基、C3_8环烷基或3-8元饱和和/或 部分饱和的杂环基， L「L2 为-C (R8) = C (R8)-、-N (R8)-R7-、-R7-N (R8)-、-N (R8)C (0)-R7-、-N (R8)C(O) N (R8) -、-C (0) N (R8) -、-C (0) -R7-N (R8) -、-C (0) -R7-，其中 R7 和 R8 分别独立的选自氢或 C1^ 烷 基， R3为氢、卤素、氨基、CV6烷基胺基、二（Cp6烷基）胺基、Cp 6烷基胺基甲酰基、羟基、羟 基Cp6烧基、氛基、硝基、置氣基、竣基、C2_6链稀基、C2_ 6块基、C3_6环烧基、Cp6烧基、齒代Cp6 烧基、氣基横醜基、氣基横醜基Cp6烧基、氣基甲醜基、氣基甲醜基Cp6烧基、Cp6烧基撰基或 CV6烧基撰氧基， R4为氢、卤素、CV6烷基、COOR9XONRiqR 11或四唑基，R9为氢或CV6烷基，Rltl和R 11分别独 立的选自氢、羟基、Cp6烷基、卤代Cp6烷基、Cp6亚烷基-R 1^SO2-Ch烷基，其中R12为C00H、 OH 或 SO3H, m、n、p和q分别独立的为0?5的整数。
4. 如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐： 其中，R1为氢*、烧基或C3_6环烧基， R2为氢*、齒素、CV4烧基、齒代Cp4烧基、Cp4烧氧基或齒代Cp 4烧氧基， A环和B环分别独立的为环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、1，3-环己二烯、四氢吡咯、 2, 3-二氢吡咯、2, 5-二氢吡咯、吡咯、氮杂环丁烷、咪唑、4, 5-二氢咪唑、吡唑、4, 5-二氢 吡唑、1，2, 3-三氮唑、1，2, 4-三氮唑、四氢噻吩、噻吩、2, 3-二氢噻吩、噻唑、4, 5-二氢噻 唑、异噻唑、1，2, 4-噻二唑、四氢呋喃、2, 3-二氢呋喃、呋喃、4, 5-二氢噁唑、噁唑、4, 5-二 氢异噁唑、异噁唑、1，2, 4-噁二唑、苯环、1，4, 5, 6-四氢嘧啶、1，6-二氢嘧啶、4, 5-二氢嘧 啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、嘧啶、3, 6-二氢-2H-吡喃、2H-吡喃、哌啶、1，2, 3, 4-四氢吡啶、 1，2, 3, 6-四氢吡啶、2, 3-二氢吡啶、吡啶、哌嗪、1，2, 3, 4-四氢吡嗪、2, 3-二氢吡嗪或吡嗪， L「L2 为-C (R8) = C (R8)-、-N (R8)-R7-、-R7-N (R8)-、-N (R8)C (0)-R7-、-N (R8)C(O) N (R8) -、-C (0) N (R8) -、-C (0) -R7-N (R8) -、-C (0) -R7-，其中 R7 和 R8 分别独立的选自氢或 C1^ 烷 基， R3为氢、卤素、氨基、CV4烷基胺基、二（Cp4烷基）胺基、Cp 4烷基胺基甲酰基、羟基、羟 基Cp4烧基、氛基、硝基、置氣基、竣基、Cp4烧基、C2_4链稀基、C 2_4块基、C3_6环烧基、齒代Cp4 烧基、氣基横醜基、氣基横醜基Cp4烧基、氣基甲醜基、氣基甲醜基Cp4烧基、Cp4烧基撰基或 Cu烧基撰氧基， R4为氢、卤素、CV4烷基、COOR9XONRiqR 11或四唑基，R9为氢或CV4烷基，Rltl和R 11分别独 立的选自氢、羟基、Cp4烷基、卤代Cp4烷基、Cp4亚烷基-R 1^SO2-Ch烷基，其中R12为C00H、 OH 或 SO3H, m、n、p和q分别独立的为0?3的整数。
5. 如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐： 其中，R1为氢*、烧基或C3_6环烧基， R2为氢、卤素、CV4烧基或卤代Cp4烧基， A环和B环分别独立的为苯环、吡啶、环己烷、噻吩、1，2, 4-噁二唑、环戊烷、哌啶、四氢 吡咯、氮杂环丁烷、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、1，2, 4-噻二唑、四氢呋喃、异噁唑、 2_吡啶酮、4-吡啶酮、1，2, 4-三氮唑或哌嗪， L1-L2为-C (R8) = C (R8)-或-N (R8) -R7-，其中R7和R8分别独立的选自氢或CV4烷基， R3为氢、卤素、CV4烧基或卤代Cp4烧基， R4为氢、齒素、CV4烷基、C00R9、CONRwR 11或四唑基，R9为氢或CV4烷基，Rltl和R 11分别 独立的选自氧、轻基或Cp4烧基， m、n、p和q分别独立的为0?2的整数。
6. 如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐： 其中，R1为丙基、异丙基或环丙烷基， R2为氢、氟原子、氯原子或甲基， A环为苯环或吡啶， B环为苯环或环己烷， L1-L2 为-CH = CH-、-NHCH2-' -N(CH3) CH2-或-N(CH2CH3) CH2-, R3为氢、氯原子或三氟甲基， R4为氢、氟原子、氯原子、甲基、-COOH、-CONHOH或四唑基， m为0, η为2， P为〇或1， q为0、1或2。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：
8. 含有权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药用 载体和/或稀释剂的药物制剂，为药学上可接受的任一剂型。
9. 药物组合物，含有权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，还包 含其它药物活性成分。
10. 如权利要求1-7所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防由 FXR介导的疾病的药物中的应用。
【文档编号】A61P3/00GK104513213SQ201410493612
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2014年9月24日 优先权日:2013年9月28日
【发明者】张艳 申请人:山东亨利医药科技有限责任公司