硫化氢供体型异色满酮类衍生物、其制备方法及用途
【专利摘要】本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类硫化氢供体型异色满酮衍生物。本发明还公开了这些硫化氢供体型异色满酮衍生物的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物和所述化合物在治疗高血压、充血性心衰等心血管疾病或病症中的应用。
【专利说明】硫化氢供体型异色满酮类衍生物、其制备方法及用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类硫化氢供体型异色满酮衍生 物，本发明还公开了这些硫化氢供体型异色满酮衍生物的制备方法及其治疗心血管疾病用 途。
【背景技术】
[0002] 硫化氢（hydrogensulfide，H2S)作为新型的气体信号分子，广泛参与人体各 个系统的调节。已知它在心血管系统、神经系统以及胃肠道系统中具有重要的调节作 用。研究表明，硫化氢在抗心血管疾病方面发挥着积极的作用。（参见YangG，WuL， JiangB,etal.H2Sasaphysiologicvasorelaxant：hypertensioninmicewith deletionofcystathioninegamma-lyase[J].Science，2008,322(5901) :587_90; ElrodJff,CalvertJff,MorrisonJ,etal.Hydrogensulfideattenuatesmyocardial ischemia-reperfusioninjurybypreservationofmitochondrialfunction[J].PNAS, 2007,104(39) ： 15560-5.)
[0003] 去甲基茴三硫，对羟基硫代苯甲酰胺和硫辛酸是重要的硫化氢供体，应用十分广 泛。在现有药物基础上进行基团改造使之释放硫化氢，也是当代药物研发的一个分支。如 为了减弱非留体抗炎药对胃肠道、肝、肾以及血液系统等不良反应，研究者常常将硫化氢供 体基团和非甾体抗氧药拼合，从而形成新的化学实体。（LazzaratoL，ChegaevK，Marini E,etal.Newnitricoxideorhydrogensulfidereleasingaspirins[J].Journal ofmedicinalchemistry,2011,54(15) ：5478-5484.KodelaR,ChattopadhyayM,Kashfi K.NOSH-Aspirin：ANovelNitricOxide-HydrogenSulfide-ReleasingHybrid：ANew ClassofAnti-inflammatoryPharmaceuticals[J].ACSMedicinalChemistryLetters, 2012, 3 (3) :257-62.)硫化氢作为一种具有多种生理活性的新型气体分子，其相关研究取 得了较好的进展，但是具有释放硫化氢分子能力的候选化合物研究较少，特别是迄今尚未 有将硫化氢供体型化合物拼合其他药效团所获得的心血管活性药物问世。因此，具有心血 管治疗活性的H2S供体型化合物引起研究者的极大兴趣。
[0004] 我们研究发现，香蕉皮中提取分离得到的异色满酮类化合物XJP及其类似物有 着广泛的药理活性，如抗高血压、抗炎和抗氧化等作用（参见LiuJ，XuJY，BaiRR，et al.Totalsynthesisandantihypertensiveactivityof7,8-dihydroxy-3-methyl-is ochromanone-4[J].Bioorganic&MedicinalChemistryLetters, 2009,19 :1822-1824;Fu R,XuJY,ffuXM.etal.XJP-1,anovelACEI,withanti-inflammatorypropertiesin HUVECs[J] .Atherosclerosis, 2011，219 :40-48)，为提高天然产物XJP的降血压活性和心 血管保护作用，改善天然产物XJP的成药性，我们采用药物拼合原理，将硫化氢供体型基团 通过不同的连接臂与XJP拼合，进一步增强XJP的心血管保护作用，并通过二者协同作用， 提升整个药物分子的作用效果，从而以XJP"类前药"形式，在体内共同发挥心血管系统的 保护作用。
【发明内容】
[0005] 为寻找制备方便，并具有更佳心血管活性的新药候选化合物，本发明找到了三系 列硫化氢供体型异色满酮类衍生物，从而提供了一系列具有通式（I)结构特性的衍生物或 其可药用盐。
[0006] 本发明要解决的技术问题是，寻找发现具有较好降血压活性的候选化合物分子。 因此本发明通过XJP分子对靶标的作用，同时释放低浓度H2S分子寻找新结构类型的具有 优良心血管活性的化合物，并进一步提供一种治疗高血压、心脏病、动脉粥样硬化及其它疾 病或病症的药物组合物。本发明的另一目的是提供上述药用组合物在制备通过H2S释放来 治疗其它疾病或病症的药物方面的用途。
[0007] 为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
[0008] 1、通式（I)所示化合物或其可药用盐：
[0009]
【权利要求】
1. 通式（I)所示化合物或其可药用盐：
其中R1选自H、C1-Cltl直链或支链的烷烃、C3-C 6的环烷烃； R2 选自 H、OX ; R3 选自 C1-Cltl 直链或支链的烷烃、YC (0)、YC (0) 0Y、YC (0) OCH2OC (0)、YC (0) OCH2OC (0) 0Y; R4选自
X，Y均选自C1-Cltl直链或支链的亚烷基。
2. 如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中R1选自H、CH3、CH2CH 3 ; R2 选自 H、OCH3、OCH2CH3 ; R3 选自 CH2、（CH2) 2、（CH2) 3、（CH2) 4、（CH2) 5、CH2CH2CH (CH3)、CH2CH (CH3)、YC (0)、YC (0) 0Υ、 CH2C (0) OCH2OC (0)、CH2COOCh2OC (0) OY ; R4选自
Y选自C1-Cltl直链或支链的亚烷基。
3. 如权利要求2所述的化合物或其可药用盐：其中R1选自H、CH3 ; R2 选自 H、OCH3 ;
R3 选自 CH2、（CH2) 2、（CH2) 3、（CH2) 4、YC (0)、YCOOY、CH2C (0) OCH2OC (0)、CH2C (0) OCH2OC (0) 0Υ; R4选丨 Y选自C1-Cltl直链或支链的亚烷基。
4. 如权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其特征在于，所述化合物为如下任一化 合物： 3-甲基-7-甲氧基_8_ (2-(4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯_3_硫酮）苯氧基）乙氧基）异 色满酮-4 ; 3-甲基-7-甲氧基_8_ (2-(4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯_3_硫酮）苯氧基）丙氧基）异 色满酮-4 ; 3- 甲基-7-甲氧基_8_ (2-(4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯_3_硫酮）苯氧基）丁氧基）异 色满酮-4 ; 4- (2- ((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基）氧基）乙氧基）硫代苯甲酰胺； 4- (2- ((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基）氧基）丙氧基）硫代苯甲酰胺； 4- (2- ((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基）氧基）丁氧基）硫代苯甲酰胺； 4- (2- ((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基）氧基）乙氧基）硫辛酸； 4- (2- ((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基）氧基）丙氧基）硫辛酸； 4- (2- ((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基）氧基）丁氧基）硫辛酸； 2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基）氧基）乙酰-4-(3Η-1，2-二硫杂环戊 烯-3-硫酮）苯酚酯； 2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基）氧基）乙酰-4-(3Η-1，2-二硫杂环戊 烯-3-硫酮）苯乙酯； 2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基）氧基）乙酰-4-(3Η-1，2-二硫杂环戊 烯-3-硫酮）苯丙酯； 2-((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基）氧基）乙酰-4-(3Η-1，2-二硫杂环戊 烯-3-硫酮）苯丙酯； 2_ ((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基）氧基）乙酰-4-氨甲酰基硫代苯酚酯； 2_ ((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基）氧基）乙酰-4-氨甲酰基硫代苯乙酯； 2_ ((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基）氧基）乙酰-4-氨甲酰基硫代苯丙酯； 2_ ((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基）氧基）乙酰-4-氨甲酰基硫代苯丙酯； 2_ ((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基）氧基）乙酰-O-亚甲基-(2- (4- (3H-1， 2-二硫杂环戊烯-3-硫酮）苯氧基）碳酸酯； 2_ ((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基）氧基）乙酰-0-亚甲基-(2- (4- (3H-1， 2-二硫杂环戊烯-3-硫酮）苯乙氧基）碳酸酯； 2_ ((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基）氧基）乙酰-0-亚甲基-4-硫代苯甲酰 胺苯酚碳酸酯； 2_ ((3-甲基-7-甲氧基-4-异色满酮-8-基）氧基）乙酰-0-亚甲基-2-(4-硫代苯 甲酰胺）羟乙基碳酸酯。
5. 药物组合物，其包含根据权利要求1-4中任一项所述的化合物和一种或多种可药用 赋形剂、稀释剂和/或载体。
6. 如权利要求1-4中任一项所述的化合物或者如权利要求5所述的组合物在制备治疗 或预防高血压、心脏病、动脉粥样硬化或者与H 2S病理生理学相关的疾病的药物中的用途。
【文档编号】A61K31/352GK104387375SQ201410498006
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2014年9月24日 优先权日:2014年9月24日
【发明者】徐进宜, 刘洁, 杨雪, 王超磊, 魏国湘, 何卫刚, 丁启龙, 张永田, 白仁仁, 吴晓明, 姚和权, 谢唯佳 申请人:中国药科大学