一种含有不同粒径范围的法匹拉韦药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种不同粒径范围的法匹拉韦药物组合物，通过特殊的粒径分布和制备工艺，解决了法匹拉韦制剂在水中的溶出度的问题，达到快速释放法匹拉韦，提供人体生物利用度，同时解决因不同的pH值环境导致制剂中的法匹拉韦的溶出受限，影响体内吸收，达不到临床治疗目的。本发明还提供一种所述法匹拉韦药物组合物的制备方法。
【专利说明】-种含有不同粒径范围的法匹拉韦药物组合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种含有不同粒径范围的法匹拉韦药物组合物，属于药物制剂领域。
【背景技术】
[0002] 法匹拉韦（favipiravir)，化学名为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，是日本富山化 工制药公司开发的新型RNA聚合酶抑制剂。2011年3月在日本完成III期临床试验，并提交 上市申请，临床可用于治疗流感。
[0003] 法匹拉韦在水中的溶解性为微溶，在不同的pH值范围内也是微溶的。中国专利 CN102348458B公开了一种含有高含量的法匹拉韦或其盐的有用的片剂，法匹拉韦在醋酸盐 缓冲液（PH4. 5)中无法测定溶出度，再次证明该化合物的溶解性影响其制剂的溶出度。
[0004] 中国专利申请CN103209967A，CN103209966A公开了法拉匹韦需要制备成钠盐和 葡甲胺盐后可以用于注射剂。从这些专利申请可知，法拉匹韦的在水中的溶解性是非常不 好。
【发明内容】
[0005] 针对上述现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种不同粒径范围的法匹拉韦 药物组合物及其制备方法，上述药物组合物能够在水中具有显著提高的溶出度。
[0006] 本发明的上述目的是通过如下技术方案实现的： 一种不同粒径范围的法匹拉韦药物组合物，包括： 法匹拉韦200重量份 赋形剂 0-400重量份 崩解剂 10-90重量份 润滑剂5-10重量份； 其中所述法匹拉韦的粒径分布满足DlO=O. 1?8微米，D50=1(T30微米，D90 < 50微米。
[0007] 在本发明中，所述赋形剂是指在法匹拉韦药物组合物中除主药以外的附加物， 包括但不限于乳糖、甘露醇、纤维素、淀粉等；更优选为一水乳糖、D-甘露醇、微晶纤维素 (PH101)中的一种或几种。在本发明中，所述赋形剂优选为0-300重量份，例如120、140、160 或200重量份。
[0008] 在本发明中，所述崩解剂是指在法匹拉韦药物组合物中，使片剂迅速裂碎成细小 颗粒的物质，从而使功能成分迅速溶解吸收，发挥作用，包括但不限于干淀粉(例如玉米淀 粉或土豆淀粉)、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤 维素钠、微晶纤维素（PH101)。在本发明中，所述崩解剂优选为10-60重量份，例如10、12、 15、20、30、40 或 50 重量份。
[0009] 在本发明中，所述润滑剂是指在法匹拉韦药物组合物中，增加颗(或粉）粒的流动 性，减少颗(或粉）粒与冲模之间的摩擦力的物质，包括但不限于硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石 粉、月桂醇硫酸镁等。在本发明中，所述润滑剂优选为5重量份。
[0010] 在本发明的一个具体实例中，上述法匹拉韦药物组合物包括法匹拉韦、一水乳糖、 D-甘露醇、微晶纤维、玉米淀粉和硬脂酸镁。
[0011] 进一步的，上述法匹拉韦药物组合物中，一水乳糖重量比占组合物的25~50%;甘 露醇比例占组合物的3(Γ40%。
[0012] 进一步的，在本发明的一个具体实例中，上述法匹拉韦药物组合物包括法匹拉韦 200重量份、一水乳糖120重量份、D-甘露醇0重量份、微晶纤维60重量份、玉米淀粉30重 量份和硬脂酸镁5重量份。
[0013] 在本发明的另一个具体实例中，上述法匹拉韦药物组合物包括法匹拉韦200重量 份、一水乳糖〇重量份、D-甘露醇140重量份、微晶纤维50重量份、玉米淀粉15重量份和 硬脂酸镁5重量份。
[0014] 在本发明的另一个具体实例中，上述法匹拉韦药物组合物包括法匹拉韦200重量 份、一水乳糖〇重量份、D-甘露醇160重量份、微晶纤维30重量份、玉米淀粉10重量份和 硬脂酸镁5重量份。
[0015] 在本发明的另一个具体实例中，上述法匹拉韦药物组合物包括法匹拉韦200重量 份、一水乳糖200重量份、D-甘露醇0重量份、微晶纤维20重量份、玉米淀粉12重量份和 硬脂酸镁5重量份。
[0016] 本发明的另一目的是提供一种所述法匹拉韦药物组合物的制备方法，包括如下步 骤： 1) 将法匹拉韦进行气流粉碎，收集物料，测定并控制粒径分布； 2) 将赋形剂、崩解剂进行粉碎，测定并控制粒径分布； 3) 将步骤2得到的赋形剂、崩解剂混合； 4) 将步骤1和步骤3的物料进行干法制粒； 5) 将步骤4得到物料板整粒并进行颗粒分级； 6) 将步骤5得到的颗粒置混合机中，加入润滑剂，混合，收料； 7) 将总混合后的物料上机压片或填充胶囊；包衣。
[0017] 作为优选，上述步骤2中分别控制粒径分布D90 < 75微米。
[0018] 进一步的，上述步骤3是将赋形剂、崩解剂置多项移动混合机中混合20分钟，在混 合器不同方位取10份样品，进行测定物料均匀性，要求RSD值小于1. 0%。
[0019] 上述步骤4是将符合要求的物料上干法制粒机，调节挤压轮转速（3. 6飞.3rpm)、 送料螺杆转速（12?24rpm)、油缸压力（油缸压力以LO MPa?3.0 MPa为度)，使其三者有效 配合，至压制药块硬度适中（以能制成硬度适中的颗粒为度)，收料。
[0020] 上述步骤5是将物料板块用安装有24目钢丝筛网摇摆整粒机进行整粒，并进行颗 粒分级，应全部过24目筛，过6(Γ80目筛的颗粒占全部颗粒的45~70%，过100目筛的颗粒占 全部颗粒的15?30%。
[0021] 上述步骤6混合时间为5分钟。
[0022] 本发明的有益效果在于：通过特殊的粒径分布控制和配方选择，可以解决法匹拉 韦制剂在水中的溶出度不好的问题，达到快速释放法匹拉韦，提高人体生物利用度，同时解 决因不同的PH值环境导致制剂中的法匹拉韦的溶出受限，影响体内吸收，达不到临床治疗 目的。
【专利附图】
【附图说明】
[0023] 图1为本发明实施例1-4与现有技术（中国专利CN102348458B)最优实施例的水 中的溶出曲线比较图。
[0024] 图2为本发明法匹拉韦粒径分布。
【具体实施方式】
[0025]
【权利要求】
1. 一种法匹拉韦药物组合物，包括： 法匹拉韦200重量份 赋形剂 0-400重量份 崩解剂 10-90重量份 润滑剂5-10重量份； 其中所述法匹拉韦的粒径分布满足D10=0. 1?8微米，D50=1(T30微米，D90 < 50微米。
2. 如权利要求1所述的法匹拉韦药物组合物，其中所述赋形剂选自一水乳糖、D-甘露 醇、微晶纤维素中的一种或几种；所述赋形剂优选为0-300重量份，更优选120、140、160或 200重量份。
3. 如权利要求1或2所述的法匹拉韦药物组合物，其中所述崩解剂选自玉米淀粉或微 晶纤维素中的一种或两种；所述崩解剂优选为10-60重量份，更优10、12、15、20、30、40或 50重量份。
4. 如权利要求1-3任一项所述的法匹拉韦药物组合物，其中所述润滑剂选自硬脂酸 镁、微粉硅胶、滑石粉、月桂醇硫酸镁中的一种或几种；所述润滑剂优选为5重量份。
5. 如权利要求1-4任一项所述的法匹拉韦药物组合物，包括法匹拉韦200重量份、一水 乳糖120重量份、D-甘露醇0重量份、微晶纤维60重量份、玉米淀粉30重量份和硬脂酸镁 5重量份； 或法匹拉韦200重量份、一水乳糖0重量份、D-甘露醇140重量份、微晶纤维50重量 份、玉米淀粉15重量份和硬脂酸镁5重量份； 或法匹拉韦200重量份、一水乳糖0重量份、D-甘露醇160重量份、微晶纤维30重量 份、玉米淀粉10重量份和硬脂酸镁5重量份； 或法匹拉韦200重量份、一水乳糖200重量份、D-甘露醇0重量份、微晶纤维20重量 份、玉米淀粉12重量份和硬脂酸镁5重量份。
6. -种权利要求1-5任一项所述法匹拉韦药物组合物的制备方法，包括如下步骤： 1) 将法匹拉韦进行气流粉碎，收集物料，测定并控制粒径分布； 2) 将赋形剂、崩解剂进行粉碎，测定并控制粒径分布； 3) 将步骤2得到的赋形剂、崩解剂混合； 4) 将步骤1和步骤3的物料进行干法制粒； 5) 将步骤4得到物料板整粒并进行颗粒分级； 6) 将步骤5得到的颗粒置混合机中，加入润滑剂，混合，收料； 7) 将总混合后的物料上机压片或填充胶囊；包衣。
7. 如权利要求6所述的方法，其中步骤2中分别控制粒径分布D90 < 75微米。
8. 如权利要求6或7所述的方法，其中步骤3是将赋形剂、崩解剂置多项移动混合机中 混合20分钟，在混合器不同方位取10份样品，进行测定物料均匀性，要求RSD值小于1. 0%。
9. 如权利要求6-8任一项所述的方法，其中步骤4是将符合要求的物料上干法制粒 机，调节挤压轮转速（3.6-5. 3rpm)、送料螺杆转速（12-24rpm)、油缸压力（油缸压力以1.0 MPa-3.0 MPa为度)，使其三者有效配合，至压制药块硬度适中（以能制成硬度适中的颗粒为 度)，收料。
10. 如权利要求6-9任一项所述的方法，其中上述步骤5是将物料板块用安装有24目 钢丝筛网摇摆整粒机进行整粒，并进行颗粒分级，应全部过24目筛，过60-80目筛的颗粒占 全部颗粒的45-70%，过100目筛的颗粒占全部颗粒的15-30% ;优选步骤6混合时间为5分 钟。
【文档编号】A61P31/16GK104288154SQ201410510605
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2014年9月29日 优先权日:2014年9月29日
【发明者】蒲洪, 陈小宁, 许娟 申请人:成都新恒创药业有限公司