一种丁酸氯维地平聚合物胶束冻干制剂及其制备工艺的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种丁酸氯维地平胶束冻干制剂及其制备工艺，它是以丁酸氯维地平为药用活性成分，以两亲性材料mPEG-PCL为载体材料，加入一些药学上可接受的辅料制成胶束冻干制剂，解决了丁酸氯维地平在水中溶解度低的问题，避免了磷脂、长链甘油三酯或中链甘油三酯等辅料的使用，安全性高，毒副作用低，载药量高，无药物泄露，并提高了制剂中丁酸氯维地平的稳定性；制剂中不含中、长链甘油三酯，增加了该药的安全性。本发明还提供了该制剂的制备工艺，其工艺简单，重现性良好，可以实现工业化生产。制备开发成供静脉注射的制剂，以期用于急性高血压患者的抢救，为医生在手术及危重病人抢救提供更多保障。
【专利说明】-种T酸氯维地平聚合物胶束冻干制剂及其制备工艺
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种下酸氯维地平聚合物胶束冻干制剂及其 制备工艺。
【背景技术】
[0002] 了酸氯维地平klevidipine butyrate)是由英国AstraZeneca公司研制的第 H代新型短效二氨化巧类巧通道枯抗剂，2008年，FDA批准下酸氯维地平脂肪乳注射液 Cleviprex上市，本品为注射乳剂，用于治疗不宜口服或口服无效的高血压，疗效显著。在急 性高血压期，氯维地平可快速、安全的降低血压，维持血压控制目标范围，具有控制血压准 确、作用时间短的优点，为医生在手术及危重病人抢救提供了更多保障，具有重要的临床意 义。
[0003] 下酸氯维地平在水中几乎不溶，为提高其溶解度，被制备成水包油即用型乳剂。上 市的下酸氯维地平制剂中常用辅料为精制大豆油、甘油、精制蛋黄磯脂、适量氨氧化轴和注 射用水。该脂肪乳注射液存在W下稳定性、安全性方面的问题：（0脂肪乳属于亚微乳，属 于热力学不稳定体系，具有自发聚合的趋势，其在长期储存过程当中，乳滴易聚集合并，粒 径长大，甚至出现局部破乳飘油等状况，易影响下酸氯维地平的化学稳定性，导致产生杂 质，引起副作用和用药安全性；（2)同时原研上市制剂由于采用的注射用蛋黄磯脂一般都 是从蛋黄中提取，其中PC(即通常称为卵磯脂）含量能达到95% W上，甚至更高，但是仍然 会含有少量其他磯脂，如PE、PG等，也会含有一些易氧化的物质，比较容易氧化，导致该制 剂的稳定性较差；（3)辅料精制大豆油中主要为长链甘油H醋和中链甘油H醋，长链甘油 H醋容易被肝、脾、肺等器官的网状内皮细胞所吞瞻、沉积而影响免疫功能；而中链甘油H 醋在体内代谢生成辛酸盐，容易造成中枢神经系统方面的副作用，如嗜睡、恶也、困倦等，因 此，原研脂肪乳制剂临床应用具有一定的局限性，当前仍迫切需要提供一种替代性的下酸 氯维地平药物产品，W满足安全高效的要求。
【发明内容】
[0004] 针对上述现有技术，本发明提供了一种下酸氯维地平胶束冻干制剂，将下酸氯维 地平包载于胶束制剂之中，提高其在水性体系中的溶解度，解决了下酸氯维地平在水中溶 解度低的问题，避免了磯脂、长链甘油H醋或中链甘油H醋等辅料的使用，增加了用药的安 全，毒副作用低，载药量高，无药物泄露，并提高了制剂中下酸氯维地平的稳定性。本发明还 提供了该制剂的制备工艺，其工艺简单，重现性良好，可W实现工业化生产。
[0005] 本发明是采用W下技术方案实现的： 一种下酸氯维地平聚合物胶束冻干制剂，其特征在于；其含有药用活性成分下酸氯 维地平、两亲性mPEG-P化（甲氧基聚己二醇-聚己内醋）载体材料、W及药学上可接受的 辅料；其中所述的下酸氯维地平、载体材料mPEG-P化及药学上可接受的辅料的质量比为 (0. 5-2)：(120-200)：(80-120) (mg/mg/mg)〇
[0006] 优选的，所述mPEG分子量为2500-5000,所述rcL分子量为2500-5000 ;所述胶束 粒径为 20nm-100nm。
[0007] 优选的，所述的药学上可接受的辅料包括：冻干制剂赋形剂及抑调节剂等；所述 冻干赋形剂为甘露醇、乳糖或藏糖中的一种或几种； 优选的，所述的下酸氯维地平聚合物胶束冻干制剂的制备工艺，其特征在于采用薄膜 水化法制备；将下酸氯维地平与载体材料mPEG-P化溶解在有机溶剂中，得澄清有机溶剂 溶液，旋转蒸发除去有机溶剂，形成聚合物药物混合膜，真空干燥过夜，除去残留的有机溶 齐U ;加入一定量的注射用水，水化后，使其呈澄清透明状，加入冻干赋形剂，溶解，调节抑至 6. 0-8. 0,经0. 22化无菌微孔滤膜过滤，冻干即得。所述有机溶剂包括丙丽、甲醇、二氯甲焼 等，有机溶剂体积与药物和载体材料总质量的比值范围是巧-7) : 100 (mL/mg);所述注射用 水的用量为；注射用水体积与了酸氯维地平质量的比值范围是1 ; (0. 25-1. 0) (mL/mg);所 述的水化方法包括；超声、37C水浴振荡、润旋或37C水浴揽拌中的一种或几种，水化时间 为 3〇-90min。
[0008] 优选的，所述下酸氯维地平聚合物胶束冻干制剂的制备工艺，其特征在于采用透 析法制备；将下酸氯维地平和载体材料mPEG-P化溶解在与水混溶的有机溶剂后，装入透析 袋中用水透析至有机溶剂除干净，加入冻干赋形剂，溶解，调节抑至6. 0-8. 0,经0. 22化无 菌微孔滤膜过滤，冻干即得。所述有机溶剂包括丙丽、甲醇等，有机溶剂体积与药物和载体 材料总质量的比值范围是巧-7): 100 (mL/mg)。
[0009] 相对于现有技术，本发明具有W下优点： 1)本发明创新的将其包载于mPEG-P化聚合物胶束之中，提高了其在水中的溶解度， 解决了下酸氯维地平在水中溶解度低的问题，避免了磯脂、长链甘油H醋或中链甘油H醋 等脂质材料的使用，增加了该药的安全性，同时对磯脂等脂质过敏的急性高血压患者也可 使用本品。
[0010] 2)本发明的mPEG-P化是一种常用的两亲性聚合物胶束载体材料，具有较好的生 物相容性和生物可降解性，毒副作用较小。该发明的聚合物胶束是一种由两亲性聚合物自 发形成的热力学稳定体系，其稳定性好，载药量高。同时由于其较小的粒径，可避免内皮网 状系统的吞瞻，增加药物在体内的循环时间，延长药效。
[0011] 3)本发明制剂的制备工艺简单，重现性良好，可W实现工业化生产。该制剂的包封 率可达85% W上，制备工艺过程中药物的损耗较少。本发明制备开发成供静脉注射的制剂， W期用于急性高血压患者的抢救，为医生在手术及危重病人抢救提供更多保障。
【专利附图】
【附图说明】
[0012] 下面结合附图对本发明作进一步的说明。
[0013] 附图1是实施例1制备的胶束制剂在粒度仪下检测的粒度数据图。
【具体实施方式】
[0014] 下面结合附图和实施例对本发明进行详细的描述。W下各实施例均是对本发明的 一种详细说明而非是对本发明的限制。W下实施例中的mPEG-P化材料购自Si gma-A 1化i Ch 公司、济南巧里生物工程有限公司或上海甄准生物科技有限公司。
[0015] 实施例I ;薄膜水化法制备下酸氯维地平胶束冻干制剂 精密称取50mg下酸氯维地平与5g mPEG-P化（Sigma-Al化ich公司）溶解在300血二 氯甲焼中，旋转蒸发除去二氯甲焼，形成聚合物药物混合膜，真空干燥过夜，除去残留的有 机溶剂。加入50mL注射用水，超声5min后，37C水浴揽拌30min，加入甘露醇5g，溶解，调 节抑至7. 5,经0. 22化无菌微孔滤膜过滤，冻干即得。
[0016] 实施例2 ;薄膜水化法制备下酸氯维地平胶束冻干制剂 精密称取25mg 了酸氯维地平与3g mPEG-P化（济南巧里生物工程有限公司）溶解在 200mL二氯甲焼中，旋转蒸发除去二氯甲焼，形成聚合物药物混合膜，真空干燥干燥过夜，除 去残留的有机溶剂。加入50mL注射用水，37C水浴振荡60min，加入甘露醇2. 5g，溶解，调 节抑至7. 0,经0. 22化无菌微孔滤膜过滤，冻干即得。
[0017] 实施例3 ;透析法制备下酸氯维地平胶束冻干制剂 精密称取50mg 了酸氯维地平与5g mPEG-P化（上海甄准生物科技有限公司）溶解在 SOOmL丙丽中，溶解完全后，将其装入透析袋中用水透析至丙丽除干净，加入甘露醇5g，溶 解，调节抑至7. 0,经0. 22化无菌微孔滤膜过滤，冻干即得。
[0018] 实施例4 ;透析法制备下酸氯维地平胶束冻干制剂 精密称取50mg 了酸氯维地平与4g mPEG-P化（上海甄准生物科技有限公司）溶解在 250血甲醇中，溶解完全后，将其装入透析袋中用水透析至甲醇除干净，加入甘露醇2. Sg, 溶解，调节抑至7. 0,经0. 22化无菌微孔滤膜过滤，冻干即得。
[001引 实施例5: 为了考察本制剂的一些基本的理化性质，本发明进行了如下实验： 1)胶束粒径测定 将实施例1所得的胶束冻干制剂，加入一定量的生理盐水，10砂内复溶，稀释适当倍 数，置于粒度仪下检测粒度，结果如附图1所示。由图中结果可W看出，该制剂的平均粒径 在70nm左右，较小的粒径W及粒子表面覆盖的mPEG水化层可减少粒子之间的相互聚集，增 加了体系的稳定性。
[0020])包封率与载药量测定 将实施例1-4所得的胶束冻干制剂，加入一定量的生理盐水，10砂内复溶，W高相液相 色谱法测定下酸氯维地平的含量，计算包封率（EE)与载药量（DL)，具体计算公式如下，实 验结果见下表：
【权利要求】
1. 一种丁酸氯维地平聚合物胶束冻干制剂，其特征在于：其含有药用活性成分丁酸氯 维地平、两亲性mPEG-PCL载体材料、以及药学上可接受的辅料；其中所述的丁酸氯维地平、 载体材料mPEG-PCL和药学上可接受的辅料的质量比为：（0. 5-2) : (120-200) : (80-120)。
2. 权利要求1所述的丁酸氯维地平聚合物胶束冻干制剂，其特征在于：所述mPEG分 子量为2500-5000, PCL分子量为2500-5000 ;所述药学上可接受的辅料包括冻干赋形 齐U、pH调节剂；所述冻干赋形剂为甘露醇、乳糖或蔗糖中的一种或几种；所述胶束粒径为 20nm_100nm。
3. 根据权利要求1或2任一所述的丁酸氯维地平聚合物胶束冻干制剂的制备工艺，其 特征在于采用薄膜水化法制备：将丁酸氯维地平与载体材料mPEG-PCL溶解在有机溶剂中， 得澄清有机溶剂溶液，旋转蒸发除去有机溶剂，形成聚合物药物混合膜，真空干燥过夜，除 去残留的有机溶剂；加入一定量的注射用水，水化后，使其呈澄清透明状，加入冻干赋形剂， 溶解，调节pH至6. 0-8. 0,经0. 22ΜΠ 1无菌微孔滤膜过滤，冻干即得。
4. 根据权利要求3的丁酸氯维地平聚合物胶束冻干制剂的制备工艺，其特征在于：所 述有机溶剂包括丙酮、甲醇、二氯甲烷，有机溶剂体积与药物和载体材料总质量的比值范围 是（5-7) :100 (mL/mg);所述注射用水的用量为：注射用水体积与丁酸氯维地平质量的比 值范围是1 : (0. 25-1. 0) (mL/mg);所述的水化方法包括：超声、37°C水浴振荡、涡旋或37°C 水浴搅拌中的一种或几种，水化时间为30-90min。
5. 根据权利要求1或2任一所述的丁酸氯维地平聚合物胶束冻干制剂的制备工艺， 其特征在于采用透析法制备：将丁酸氯维地平和载体材料mPEG-PCL溶解在与水混溶的有 机溶剂后，装入透析袋中用水透析至有机溶剂除干净，加入冻干赋形剂，溶解，调节pH至 6. 0-8. 0,经0. 22ΜΠ 1无菌微孔滤膜过滤，冻干即得。
6. 权利要求5所述的丁酸氯维地平聚合物胶束冻干制剂的制备工艺，其特征在于： 所述有机溶剂包括丙酮、甲醇，有机溶剂体积与药物和载体材料总质量的比值范围是 (5-7):100 (mL/mg)。
【文档编号】A61P9/12GK104224735SQ201410517392
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年9月30日 优先权日:2014年9月30日
【发明者】张颖, 张冬梅, 刘鹏, 杨春芬, 曲延伟, 杨江勇, 王学斌 申请人:济南康和医药科技有限公司