左旋吡喹酮晶型及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及 一种左旋吡喹酮晶型及其制备方法和应用。左旋吡喹酮晶型 25 ℃ 下的 X 射线衍射图 (CuKα 辐射 ) 中显示出如下衍射峰： 2-Theta=6.9±0.2° 、 8.3±0.2° 、 15.1±0.2° 、 17.4±0.2° 、 19.8±0.2° 、 21.9±0.2° 、 24.3±0.2° 或 d=12.74±0.20? 、 10.61±0.20? 、 5.87±0.20? 、 5.09±0.20? 、 4.48±0.20? 、 4.06±0.20? 、 3.66±0.20? 。 本发明晶型与已有吡喹酮晶型相比，具有更好的溶解性、更佳的药效和药物动力学特点。本发明的制备方法具有重复性好、绿色环保、低成本、常温常压操作的优点，适于大规模生产。
【专利说明】左旋吡喹酮晶型及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种左旋批喹酮（(R)-praziquantel)晶型，其制备方法及在治疗寄 生虫的药物中的应用。此外，本发明还涉及以该左旋吡喹酮晶型为活性成分制备的产品，该 产品包括但不限于原料药、制剂、预混剂、保健品等。
【背景技术】
[0002] 吡喹酮是人工合成的吡嗪异喹啉衍生物，又名环吡喹酮，白色或类白色结晶粉末， 味苦，是世界公认的高效广谱抗寄生虫药物，广泛用于治疗日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏 血吸虫、华支睾吸虫病、肺吸虫病、孟氏裂头蚴、姜片虫、包虫、绦虫和囊虫等疾病。它具有抗 虫谱广、疗效高、毒性低、疗程短及使用方便等优点。除用于人体外，它也广泛用于动物、家 禽等的抗寄生虫治疗。吡喹酮的问世是寄生虫病化疗史上的一项重大突破，30余年来仍然 是市场上治疗多种寄生虫病的首选药物。
[0003]吡喹酮是由左旋和右旋吡喹酮共同组成的外消旋化合物，科研人员从合成吡喹酮 中拆分获得左旋吡喹酮和右旋吡喹酮光学异构体，并通过临床前和初期临床试验发现：左 旋吡喹酮是吡喹酮的有效杀虫成分，而右旋吡喹酮是无效甚至有害成分；相同剂量下，左旋 吡喹酮临床疗效比吡喹酮更好，右旋吡喹酮则几乎无疗效，味苦，而且是药物副作用的主要 产生来源，对心脏的毒性左旋体比右旋体低。因此开发左旋吡喹酮，将具有疗效更高，毒副 作用更少，服药依从性更好的临床应用价值。
[0004]中国发明专利公开CN102786520A公开了吡喹酮晶A型物质及制备方法和应用， 该专利报道的批喹酮晶A型物质，当使用粉末X射线衍射分析时表现Height% = 100峰位 置在2-Theta为20. 0±0· 2°或d=4.4A±0.2A处并存在43个衍射峰。
[0005]中国发明专利公开CN102786519A公开了吡喹酮的新晶B型物质状态，其在 使用粉末X射线衍射分析时表现Height% = 100峰位置在2-Theta为18. 7±0· 2°或 d=4.7i±0.2Afte
【发明内容】
[0006]本发明所要解决的技术问题是提供一种左旋吡喹酮晶型及其制备方法。
[0007]本发明同时还提供该左旋吡喹酮晶型的应用和包含左旋吡喹酮晶型的药物组合 物。
[0008]为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
[0009]一种左旋吡喹酮晶型，其25°C下的X射线衍射图（CuKa辐射）中显示出如下7 个衍射峰：2-1^七& = 6.9±0.2°、8.3±0.2°、15.1±0.2°、17.4±0.2°、19.8±0.2。、 21·9±0·2°、24·3±0·2° 成d= 12.74±0.20Α、10·61±0·20Α、5·87±0·20Α、5.09± 0.20Α、4.48±0.20Α、4.06±0.20Α、3.66±0.20Α。
[0010] 进一步地，所述晶型25 °C下的X射线衍射图（CuKα辐射）中还显 示出如下 15 个衍射峰：2-Theta= 13. 4±0· 2 °、14· 1±0· 2 °、15· 7±0· 2 °、 16·6±0·2 °、17·9±0·2 °、18·2±0·2 °、19·0±0·2 °、20·6±0·2 °、23·8±0·2 °、 27·4±0·2°、28·5±0·2°、29·0±0·2°、30·9±0·2°、33·7±0·2°、39·5±0·2° 或 d= 6.59± 0.20Α、6.29± 0.20Α、5.63± 0.20Α、 5.33±0,2〇Α, 4.96±0.2〇Α、4.86±0.2〇Α、4.68±0,2〇Α、4.31±0.2〇Α、 3,74± 0,2〇Α、3.25± 0.2〇Α、3.13± 0,20Α、3,07± 0·2〇Α、2.89± 0.2〇Α、2.66± 0,2〇Α、 2.28± 0.20Α。
[0011] 进一步地，所述晶型25°c下的X射线衍射图（CuKα辐射）中还显示出如下5个衍 射峰：2-Theta= 8.67±0.2。、23.0±0.2。、25.4±0.2。、27.8±0.2。、32.4±0.2。或 d = 10.19± 0.20A, 3.86± 0.20A, 3.50± 0.20A, 3.20± 0.20A, 2.76± 0.20A.
[0012] 根据一个具体且优选方面，所述X射线衍射图如图1所示。
[0013]进一步地，所述X射线衍射图中显示了 36个衍射峰，这些衍射峰的位置以及峰强 度如表1所示，其中，峰位置在0.2°内变化。
[0014] 优选地，所述晶型以差示扫描量热法测定的图谱中显示有一个吸收峰， 且该吸收峰位置在lll±3°c处；晶型的熔点为109±2°C，20°C下的旋光度[a]D 为-140. 12。（CH3OH)。
[0015]根据本发明，所述晶型的红外吸收光谱在3460CHT1、3277CHT1、3065CHT1、3048CHT1、3021cm\3003cm\2932cm \2853cm\2660cm \l651cm \l645cm\l622cm \l576cm\ 1570cm\l558cm\l541cm \l533cm\l522cm \l506cm \l497cm\l489cm \l472cm\ 1456cm\l437cm\l418cm \ 1387cm-l> 1364cm \l339cm \l323cm\l296cm \l285cm\ 1263cm\l254cm\l242cm \l217cm\ll90cm \ll75cm \ll36cm\ll21cm \l082cm\ 1074cm\l061cm\l042cm\l032cm\997cm\972cm\962cm\939cm\924cm\907cm\ 893cm\854cm\831cm\793cm\756cm\731cm\723cm\689cm\648cm\631cm\ 594cm\575cm\546cm\527cm\509cm\486cm\473cm\457cm\442cm\409cm1 处出现 特征吸收峰，且吸收峰位置在±2(3!!^内可变化。根据一个具体方面，所述晶型的红外吸收 光谱如图5所示。
[0016]进一步地，左旋吡喹酮晶型在温度25°C的水溶液中以及模拟胃肠液中的溶解度范 围为 0· 30 ?0· 43g/mL。
[0017]本发明采取的又一技术方案是：一种上述的左旋吡喹酮晶型的制备方法，其通过 使用有机溶剂对左旋吡喹酮进行重结晶获得。
[0018] 进一步地，将左旋吡喹酮加入到有机溶剂中，加热至20?60°C，使左旋吡喹酮溶 解，过滤，保留滤液，冷却至10?30°C析晶，或加入反溶剂，或减压去溶剂得到白色固体，即 为所述左旋吡喹酮晶型。
[0019] 上述的有机溶剂可以且优选为选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃 以及乙腈中的一种或多种的组合；上述的反溶剂可以为选自水、甲苯、正庚烷、环己烷以及 丙酮中的一种或多种。
[0020] 根据本发明的一个具体且优选方面，所述有机溶剂为乙腈，所述反溶剂为丙酮或 甲苯或二者的组合。更优选地，所述反溶剂为丙酮和甲苯的组合，且乙腈、丙酮以及甲苯的 用量体积比为I:〇. 4?0. 6 :3?3. 5。
[0021] 进一步地，所述方法还包括采取如下反应制备左旋吡喹酮的步骤：
[0022]
【权利要求】
1. 一种左旋吡喹酮晶型，其特征在于，所述晶型25 °C下的X射线衍 射图（CuKa辐射）中显示出如下7个衍射峰：2_Theta = 6. 9±0. 2 °、 8. 3 + 0. 2 ° 、15.1±0.2 ° 、17.4±0.2 ° 、19.8±0.2 ° 、21.9±0.2 ° 、 2 4 ? 3 ± 0 ? 2 ° 或 d = 12.74±0.20A、10.61+0.20A、5.87± 0.20A, 5.09+0.20A, 4.48+0.20A, 4.06+0.20A, 3,66± 0,20A〇
2. 根据权利要求1所述的左旋吡喹酮晶型，其特征在于，所述晶型25°C下的X射线衍 射图（CuKa辐射）中还显示出如下15个衍射峰：2_Theta= 13.4±0.2°、14.1±0.2°、 15.7±0.2 °、16.6±0.2 °、17.9±0.2 °、18.2±0.2 °、19.0±0.2 °、20.6±0.2 °、 23.8±0.2 °、27.4±0.2 °、28.5±0.2 °、29.0±0.2 °、30.9±0.2 °、33.7±0.2 °、 39. 5±0. 2° 或 d = 6.59±0.2〇A、6.29±0.20A、5.63±0.20A、5.33±0.20A、4.96±0,20A、4.86± 0.20A, 4.68+ 0.20A, 4.31+ 0.20A, 3.74+ 0.20A, 3.25+ IJ.20A, 3.13± 0.20A, 3.07+ 0.20A、2.89±0,20A、2.66±0.20A、2.28±0.20A。
3. 根据权利要求1或2所述的左旋吡喹酮晶型，其特征在于，所述晶型25°C下的X射线 衍射图（CuKa辐射）中还显示出如下5个衍射峰：2-Theta = 8. 67±0. 2°、23. 0±0. 2°、 25.4±0.2 °、27.8±0.2 °、32.4±0.2 ° 或 d = 1U.19± CL20A、3,86± CL20A、 3.50+0.20A. 3.20+0.20A, 2.76± 0.20A.
4. 根据权利要求3所述的左旋吡喹酮晶型，其特征在于，所述X射线衍射图如图1所 /Jn 〇
5. 根据权利要求1至4中任一项权利要求所述的左旋吡喹酮晶型，其特征在于：所述 晶型以差示扫描量热法测定的图谱中显示有一个吸收峰，且该吸收峰位置在111±3°C处； 所述晶型的熔点为l〇9±2°C，20°C下的旋光度[a ]D为-140. 12° (CH3OH)。
6. 根据权利要求1或2或4所述的左旋吡喹酮晶型，其特征在于，所述晶型的红外 吸收光谱在 3460〇11'3277〇11'3065〇11'3048〇11'3021〇11'3003〇11'2932〇11'2853〇11' 2660cm \l651cm \l645cm \l622cm \l576cm \l570cm \l558cm \l541cm \l533cm \ 1522cm \l506cm \l497cm \l489cm \l472cm \l456cm \l437cm \l418cm \l387cm \ 1364cm \l339cm \l323cm \l296cm \l285cm \l263cm \l254cm \l242cm \l217cm \ 1190cm \ll75cm \ll36cm \ll21cm \l082cm \l074cm \l061cm \l042cm \l032cm \ 997cm \972cm \962cm \939cm \924cm \907cm \893cm \854cm \831cm \793cm \ 756cm \731cm \723cm \689cm \648cm \631cm \594cm \575cm \546cm \527cm \ 509cm \486cm \473cm \457cm \442cm \409cm 1 处出现吸收峰，且吸收峰位置在 ±2cm 1内可变化。
7. 根据权利要求1所述的左旋吡喹酮晶型，其特征在于，所述左旋吡喹酮晶型在温度 25°C的水溶液和模拟胃肠液中的溶解度范围为0. 30?0. 43g/mL。
8. -种如权利要求1至7任一项权利要求所述的左旋吡喹酮晶型的制备方法，其特征 在于：将左旋吡喹酮加入到有机溶剂中，加热至20?60°C，使左旋吡喹酮溶解，过滤，保留 滤液，冷却至10?30°C析晶，或加入反溶剂，或减压除去溶剂得到白色固体，即为所述左旋 吡喹酮晶型，所述有机溶剂为选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃以及乙腈中 的一种或多种的组合，所述反溶剂为选自水、甲苯、正庚烷、环己烷以及丙酮中的一种或多 种的组合。
9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述方法还包括采取如下反应制备 左旋吡喹酮的步骤：
上述制备左旋吡喹酮的步骤具体实施如下：使化合物4H与苄基三乙基氯化铵在二氯 乙烷溶剂中，在碱存在以及回流温度下反应，反应结束后，加入水，并用二氯甲烷萃取，有机 相依次经水洗、4wt %?6wt %的盐酸溶液清洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂 后，残余物用PE/EA = 20:1?5:1的洗脱剂进行硅胶柱层析，浓缩后的产品即为所述左旋 吡喹酮。
10. -种用于防治和/或治疗寄生虫病的药物组合物，包括活性成分和药学上可接受 的载体，其特征在于：所述活性成分至少包含权利要求1至7中任一项权利要求所述的左旋 吡喹酮晶型。
11. 根据权利要求10所述的用于防治和/或治疗寄生虫病的药物组合物，其特征在于， 所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、注射用水针剂、注射用粉针 齐IJ、预混剂、气雾剂、混悬剂、溶剂或药棒。
12. 如权利要求1至7中任一项权利要求所述的左旋吡喹酮晶型在制备用于防治和/ 或治疗寄生虫病的药物中的用途。
【文档编号】A61K31/4985GK104327077SQ201410546382
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2014年10月16日 优先权日:2013年10月17日
【发明者】钱明心, 何仁杨, 乔春生, 施俊巍 申请人:苏州同力生物医药有限公司