用于抗感染的呋喃酮类衍生物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，具体涉及一种式(I)所示的呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐，所述呋喃酮类衍生物具有良好的抗细菌感染疗效。本发明还提供了所述呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，药物制剂，及其与抗生素联合使用的应用。
【专利说明】用于抗感染的映喃酮类衍生物及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，更确切地说，是涉及呋喃酮类衍生物、其制备方法、含 有其的药物组合物及其用于制备抗感染药物的用途。
【背景技术】
[0002] 糖尿病足病是指因糖尿病血管病变和（或）神经病变以及感染等因素导致的糖尿 病患者踝以下组织破坏的一种病变，最常见的形式是足溃疡。据国外学者报道，约80%的糖 尿病患者因足溃疡恶化导致截肢。在我国的糖尿病足溃疡患者中，约有70%的患者合并感 染。感染是造成糖尿病患者截肢甚至死亡的主要原因。
[0003] 过去20年的研究结果表明，未接受抗生素治疗的急性糖尿病足感染通常为葡萄 球菌和链球菌感染。当患者出现慢性感染时，他们往往已经接受全身或局部抗生素治疗。严 重的糖尿病足部感染一般由多种细菌混合感染所致。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA) 是主要致病菌，链球菌也很常见，这些细菌有造成坏死性感染的可能，因此需要积极施行外 科清创术。其他革兰阳性细菌（包括肠球菌属）往往可在已接受抗生素（尤其是头孢菌素 类抗生素）治疗的患者中检出，也有革兰阴性细菌（如大肠杆菌、克雷伯杆菌和变形杆菌）。 革兰阴性细菌通常是混合感染中的一部分，革兰阴性细菌中的铜绿假单胞菌对许多广谱抗 生素耐药。在高温环境中，假单胞菌是一种更为常见的病原体，且可能与足出汗和穿不透气 的鞋有关。
[0004] 细菌生物膜是一个具有结构性、协调性和和功能性的高度组织群体，其形成被发 现为抗生素耐药的一个重要因素。近代研究发现与细菌生物膜有关的临床感染日益增多， 据报道80%的人类细菌感染与细菌生物膜有关，尤其是如糖尿病足溃疡等慢性难愈合创面 感染与细菌生物膜密切相关。因此细菌生物膜抑制剂的研究已成为医学、药学、微生物学等 众多领域关注的课题。
[0005] 群体感应（QuorumSensing,QS)信号分子在细菌生物膜形成中发挥了重要的作 用，应用群体感应信号分子拮抗剂来抑制细菌致病因子表达可以达到治疗的目的，被国内 外学者认为是目前研究耐药性问题很好的突破口。一些研究者通过合成出化合物干扰自体 诱导分子信号可以干扰细菌的QS系统，使之对抗生物细菌生物膜的形成，降低细菌致病力 的同时又不致使细菌产生耐药性。
[0006] 到现在为止，科学家通过从自然界发掘或人工合成的途径，已得到多种群体感应 抑制剂（QuorumSensingInhibitors,QSIs),如天然及人工合成的呋喃酮类化合物、批咯 酮类化合物和二酮呱嗪类化合物等。专利文献CS8408713 (Al)公开了一种呋喃酮衍生物， 用于抑制农业植物的细菌危害，化合物结构如下：
[0007]
【权利要求】
1. 一种式（I)所示的呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐：
其中： R为硝基、羟基、氨基、任选取代的Cp4烷基或任选取代的Cp4烷氧基中的一个或多个， 所述任选取代为任选被下述取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、硝基和氰基； X为氢、卤素、轻基、氨基或氰基;m为O或1。
2. 根据权利要求1所述的呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，卤素 优选为氟、氯或溴；R优选为一个或多个硝基或任选取代的Cp4烷基或任选取代的CV4烷氧 基，其中所述任选取代的取代基独立地为一个或多个齒素或轻基。
3. 根据权利要求1所述的呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，优选 的，所述呋喃酮类衍生物的药学上可接受的盐，为式（I)的呋喃酮类衍生物与盐酸、氢溴 酸、硫酸、硝酸等无机酸或乙酸、丙酸、丙二酸、丁酸、乳酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯 磺酸、马来酸，苯甲酸、琥珀酸、苦味酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸等有机酸形成的盐。
4. 一种权利要求1所述的呋喃酮类衍生物的制备方法，具体如下：以呋喃甲醛为原料， 与溴素作用生成5-羟基-3,4-二溴-2 (5H)-呋喃酮，将5-羟基-3,4-二卤-2 (5H)-呋喃 酮分别与不同的芳香环5-位成酯：
〇
5. 权利要求1-3所述的呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗细菌感染 药物中的应用。
6. 根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述细菌感染优选为耐药性细菌造成的 感染，优选为糖尿病足造成的慢性愈合创面感染。
7. -种药物组合物，其由权利要求1-3所述的呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐 和抗生素组成，所述抗生素包括但不限于双氯青霉素、克林霉素、头孢氨苄、复方新诺明、阿 莫西林、左氧氟沙星、头孢西丁、头孢曲松钠、氨苄西林、利奈唑胺、厄他培南、头孢呋辛、替 卡西林、哌拉西林、西司他丁、万古霉素、头孢他啶或甲硝唑；所述呋喃酮衍生物或其药学上 可接受的盐和抗生素的重量比为1 : 〇. 1-10。
8. -种包含权利要求1-3所述的呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐的药物制剂， 其由呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料制备而成。
9.根据权利要求8所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂为乳剂，药学上可接 受的辅料包括稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂和溶剂；所述稀释剂包括但不限于淀 粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂 酸、氯化钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠、泊洛沙母；所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉浆、 糖浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮；所述崩解剂包括但 不限于淀粉泡腾混合物即碳酸氢钠和枸橼酸、酒石酸、低取代羟丙基纤维素；所述稳定剂包 括但不限于多糖如金合欢胶、琼脂、藻酸、纤维素醚和羧甲基甲壳等；所述溶剂包括但不限 于水、平衡的盐溶液。
【文档编号】A61P3/10GK104327020SQ201410546773
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2014年10月15日 优先权日:2014年10月15日
【发明者】孙平华, 王德刚, 许文东, 郭嘉亮, 陈卫民, 杨晶晶, 高加索, 何宇轩, 范吉林 申请人:暨南大学, 珠海联邦制药股份有限公司, 广州白云山汉方现代药业有限公司