一种氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用，所述衍生物结构式如式(I)所示：；本发明所提供的衍生物氰基吡咯烷部分可准确地嵌入靶标蛋白的P1口袋，并且亲水性氰基与保守区的氨基酸残基Ser630形成共价键有助于抑制剂活性的增强，从而发挥作为二肽基肽酶-IV酶抑制剂的效果。本发明所述的衍生物具有合成原料易得、成本低、长效、低毒、靶向性高的优点，在制备预防和治疗与二肽基肽酶-IV酶相关疾病的药物上有广阔的应用空间。
【专利说明】-种氯基邮略烧类衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及氯基化咯烧【技术领域】，更具体地，设及一种氯基化咯烧类衍生物及其 制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 糖尿病主要分为膜岛素依赖型糖尿病（1型糖尿病，IDDM)和非膜岛素依赖型糖尿 病（2型糖尿病，NIDDM)。1型糖尿病是由于膜岛0细胞受损，引起膜岛素分泌水平下降，进 而引起高血糖、0-酬酸中毒及代谢素乱等症状。2型糖尿病则是一种膜岛素耐受性疾病， 发病原因主要是由于膜岛素抵抗。目前，用于治疗2型糖尿病的传统药物主要有膜岛素分 泌促进剂、膜岛素增敏剂、a -葡萄糖巧酶抑制剂等，但均存在不能维持长效降低高血糖、对 膜岛0细胞功能衰退缺乏祀向性治疗及副作用大等不足。
[0003] 研究发现给2型糖尿病患者输入外源性的GLP-1可显著增加膜岛素的分泌，并且， GLP-1还能作用于膜岛a细胞，抑制膜高血糖素的分泌，抑制肝糖输出从而降低空腹血糖 含量，但是，在体内GLP-1会迅速被二肤基肤酶-IV酶分解为无活性的GLP-U9-36)N&和 GLP-1(9-37)NH2,并经肝、肾清除，半衰期仅为l-2min，从而丧失活性。有研究发现，通过抑 制二肤基肤酶-IV酶的活性可W使GLP-1的浓度从5-化mol/L显著提高到15-2化mol/l，可 见通过抑制二肤基肤酶-IV酶的活性，可W有效延长GLP-1的半衰期，增加GLP-1的浓度， 从而达到调节血糖的目的。目前，根据GLP-1的基本生理过程，研究者和糖尿病学家分别提 出了 W GLP-1为祀点的两种治疗途径；其一是W GLP-1类似物作为治疗药物，主要通过模 拟增强葡萄糖依赖性膜岛素的分泌增强和肠降血糖素的分泌而显示抗高血糖作用。天然的 GLP-1类似物或激动剂虽然对治疗2型糖尿病有效，但是，其半衰期短、必须经注射给药而 且价格昂贵，该些均使其应用受到限制，而且小分子GLP-1激动剂的开发难度极大。
[0004] 另一种途径是通过小分子抑制人体内二肤基肤酶-IV酶的活性来达到阻碍体内 GLP-1的水解。目前，世界范围内已有多个二肤基肤酶-IV抑制剂上市，对2型糖尿病显示 出了较好的治疗效果，但是还存在一些不足之处。例如报道有Sitagliptin存在引发膜腺 炎和膜管上皮化生的风险；而Vildagliptin、Saxagliptin可能会因屯、脏不能充分累血而 引发屯、衰；Sitagliptin和ViIdagliptin可能会导致泌尿系统或呼吸系统感染或头痛的风 险上升，肝肾功能不良的患者可能引发肝肾功能衰退。另外，DPP-IV抑制剂的价格相对于 传统治疗药物高，难W为更多的糖尿病患者广泛接受。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种新的氯基化咯烧类衍生物。
[0006] 本发明还提供上述衍生物的制备方法W及应用，本发明所述的衍生物具有合成原 料易得、成本低、长效、低毒、祀向性高的优点，在制备预防和治疗与二肤基肤酶-IV酶相关 疾病的药物上有广阔的应用空间。
[0007] 本发明通过W下的技术方案实现：
[000引本发明提供了一种氯基化咯烧类衍生物，所述氯基化咯烧类衍生物结构式如式 (I)所示：
[0009]
【权利要求】
其中：
1. 一种氰基吡咯烷类衍生物，其特征在于，所述氰基吡咯烷类衍生物结构式如 式⑴所示：
R1可独立地选自： (1) 苯基，其为未取代的或用1-5个R3取代， (2) Cp6直链烷基，其为未取代的或者用一个或多个R 4取代， (3) C3_6环烧基， (4) 杂环芳基，其为取代或未取代的杂环芳基，或 (5) 氢 R3可独立地选自： (1)卤素， ⑵Cp3烷基，其为未取代的或者用一个或多个素原子取代，或 (3)烧氧基 R4可独立的选自： (1) 卤素， (2) 羟基， (3) 芳香族基团，其为苯基或杂环芳基 Ar为独立的具有芳香性的基团，可独立的选自： (1) 苯基，其为未取代的或者用一个或多个R2取代， (2) 联苯基，其为未取代的或者用一个或多个R2取代， (3) 萘基，其为未取代的或者用一个或多个R2取代， (4) 喹啉基，其为未取代的或者用一个或多个R2取代， (5) 嘧啶基，其为未取代的或者用一个或多个R2取代， (6) 吡啶基，其为未取代的或者用一个或多个R2取代 R2可独立地选自： (1) 卤素， (2) Cp3烷基，其为未取代的或者用一个或多个卤素原子取代， (3) 烷氧基，其为未取代的或者被一个或多个卤素原子取代， (4) 苯基，其为未取代的或者用一个卤素原子取代， (5) 杂环基，其为含有1?2个独立地选自N和O的杂原子的5-或6-元含氮饱和或不 饱和的杂环基。
2. 如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述Ar基团可独立地选自： (1)苯基，其为未取代的或用1?5个R3取代， (2) 杂环芳基，其为取代或未取代的杂环芳基， R3可独立地选自： (1)卤素， ⑵Cp3烷基，其为未取代的或者用一个或多个素原子取代，或 (3) 烧氧基； R1可独立地选自： (1) 苯基，其为未取代的或用1-5个R3取代， (2) Cp6直链烷基，其为未取代的或者用一个或多个R 4取代，或 (3) 萘基， R4可独立的选自： (1) 卤素， (2) 羟基。
3. 如权利要求1或2所述的衍生物，其特征在于，所述Ar基团可独立地选自： (1) 苯基，其为未取代的或用一个R3取代， (2) 吡啶基， R3可独立地选自： (1) 卤素， (2) Cp3直链烷基，其为未取代的或者用一个或多个卤素原子取代，或 (3) 甲氧基； R1可独立地选自： (1) 苯基，其为未取代的或用一个R3取代， (2) Cp3直链烷基，其为未取代的或者用一个R 4取代，或 (3) 萘基， &为羟基。
4. 如权利要求1、2或3所述的衍生物的制备方法，其特征在于，所述合成步骤为： 51 :在冰浴条件下依次将碳酸钾、碘化钾、（S)-l-(2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈加入 四氢呋喃溶液中并搅拌均匀； 52 :在室温下，将式（II)的化合物溶解于四氢呋喃溶液； 53 :将S2步骤中所得溶液缓慢滴加入Sl所得溶液中，滴加完毕并保持冰浴条件下反应 2小时，反应2小时后再置于室温下反应24小时；
54 :过滤S3步骤中所得溶液，并用四氢呋喃溶液洗涤滤饼，收集滤液，除去溶剂，经分 离纯化后即得氰基吡咯烷类衍生物； 其中，式（Π )的化合物结构式为
5. 如权利要求4所述的衍生物的制备方法，其特征在于，所述式（II)的化合物的合成 步骤如下： 51 :先将R1-Br卤代试剂制备成格氏试剂； 52 :将Sl中所得格氏试剂与Ar-CN腈类试剂在加热条件下反应，并用氨水和饱和氯化 铵溶液处理；
S3 :将S2中所得溶液通过还原反应得到
6. 如权利要求4所述的衍生物的制备方法，其特征在于，所述⑶-1-(2-氯乙酰基）吡 咯烷-2-甲腈合成步骤如下： 51 :将L-脯氨酸与氯乙酰氯进行取代反应，生成（S)_l_(氯乙酰基）卩比略烧-2-甲 酸； 52 :在N，N-二环己基碳二亚胺催化下将Sl步骤得到产物与碳酸氢铵发生酰基化反应 得到⑶-1-(氯乙酰基）吡咯烷-2-甲酰胺； 53 :在三氟乙酸酐条件下发生脱水反应生成（S)-l-(2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈。
7. 权利要求1、2或3所述的衍生物的应用，其特征在于，应用于制备预防和治疗与二肽 基肽酶-IV酶相关疾病的药物组合物。
8. 如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述疾病为2型糖尿病、肥胖、高血糖症、月旨 质紊乱综合症或阿尔海默病。
9. 如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药物组合物还包括和其药学上可接受 的盐或载体。
10. 如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药物组合物的成分还包括二甲双胍。
【文档编号】A61P25/28GK104513188SQ201410570639
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2014年10月22日 优先权日:2014年10月22日
【发明者】马玉卓, 崔海东 申请人:广东药学院