介导的疾病或病症的嘧啶酮化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及抑制Lp-PLA2活性的新化合物(I)、其制备方法、包含该化合物的组合物以及它们在治疗与Lp-PLA2活性相关的疾病(例如动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏症和/或糖尿病性黄斑水肿)中的用途。
【专利说明】用于治疗由Lp-PLA2介导的疾病或病症的嘧啶酮化合物
[0001] 本申请是中国发明申请（发明名称：用于治疗由14)-?1^2介导的疾病或病症的嘧 啶酮化合物；申请号：201180066903. 4 ;申请日：2011. 12. 05)的分案申请。
[0002] 相关申请
[0003] 本发明要求于2010年12月6日向中华人民共和国国家知识产权局提交的PCT国 际申请PCT/CN2010/079465的优先权，该申请的全部内容在本申请中以参考文献引用。
【技术领域】
[0004] 本发明涉及新的嘧啶酮化合物、其制备方法、用于其制备的中间体、包含该化合物 的药物组合物以及它们在治疗由1^41^ 2介导的疾病或病症中的用途。
[0005] 发明背景
[0006] 以前被称为血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH)的脂蛋白相关磷脂酶 A2(Lp-PLA2)为参与脂蛋白脂质或磷脂的水解的磷脂酶A2酶。14)-?1^2随低密度脂蛋白 (LDL)移动，并迅速裂解LDL氧化得到的氧化的磷脂酰胆碱分子（参见，例如Zalewski A等 人，Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.，25, 5, 923-31 (2005))。Lp_PLAjJ<Jf氧化的磷脂酰 胆碱的sn-2酯得到脂质介体溶血磷脂酰胆碱（IysoPC)和氧化的非酯化脂肪酸（NEFA)。据 观察，IysoPC和NEFA引起炎性反应（参见，例如Zalewski A等人（2005))。
[0007] 先前已经描述了许多的Lp-PLAjm制剂和/或其用途（参见，例如公开的专利 申请 W096/13484、W096/19451、W097/02242、W097/12963、W097/21675、W097/21676、WO 97/41098、W097/41099、W099/24420、W000/10980、W000/66566、W000/66567、W000/68208、 W001/60805, W002/30904, W002/3091U W003/015786, W003/016287, W003/041712, W003/042179, W003/042206, W003/042218, W003/086400, W003/87088, W008/048867, US 2008/0103156、US 2008/0090851、US 2008/0090852 和 W008/048866)。公开的用途包括治 疗涉及内皮功能异常或与其相关的疾病、涉及与Lp-PLA2活性结合的（即与溶血磷脂酰胆 碱和氧化的游离脂肪酸的形成相关的）脂质氧化的疾病及涉及活化的单核细胞、巨噬细胞 或淋巴细胞的或者与单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的参与增加相关的疾病。具体疾病或 病症的例子包括动脉粥样硬化（例如，外周血管动脉粥样硬化和脑血管动脉粥样硬化）、糖 尿病、高血压、心绞痛、缺血和再灌注后、类风湿性关节炎、中风、脑的炎性病症如阿尔茨海 默氏病、各种神经精神病症如精神分裂症、心肌梗死、缺血、再灌注损伤、败血症、急性和慢 性炎症和牛皮癣。
[0008] Lp-PLAj!]!制剂和/或其用途也在例如PCT公开W005/003118 (及其加拿大同族申 请 CA 2530816A1)、TO06/063811、TO06/063813 和 TO 2008/141176、JP 200188847 及美国 公开专利申请 US 2008/0279846Al、US 2010/0239565A1 和 US 2008/0280829A1 中公开。 [0009] 其它研宄者已经研宄了与Lp-PLA2&其抑制剂相关的效应。例如，研宄数据还表 明，LysoPC促进动脉粥样硬化斑块的发展，这最终导致形成坏死核（参见，例如Wilensky等 人，Current Opinion in Lipidology, 20, 415-420(2009))。此外，Lp-PLAj!]!制剂对于动 脉粥样硬化斑块成分的功效在加速冠状动脉粥样硬化的糖尿病和高胆固醇血症猪模型中 得到证明（参见，例如 Wilensky 等人，Nature Medicine, 10, 1015-1016(2008))。这些研宄 结果进一步证明?ρ-Ρ?ν^φ制剂可以用于治疗动脉粥样硬化。
[0010] 其它研宄者已发现，高的Lp-PLA2活性与痴呆症（包括阿尔茨海默氏病（AD)) 高的风险相关（参见，例如 Van Oi jen 等人，Annals of Neurology, 59, 139 (2006)) 〇 也在AD患者中观察到较高的氧化LDL的水平（参见，例如Kassner等人， Current Alzheimer Research,5,358-366 (2008) ;DiIdar 等人，Alzheimer Dis Assoc Disord,24,ApriI-June(2010) ；Sinem 等人，Current Alzheimer Research, 7, 463-469(2010))。此外，研宄数据表明，神经炎症存在于AD患者中，且多种 细胞毒性的炎性细胞因子在AD患者中上调（参见，例如Colangelo等人，Journal of Neuroscience Research, 70, 462-473 (2002) ；ffyss-Coray, Nature Medicine, 12, Sept. (2006))。研宄表明：LysoPC作为诱导多种细胞毒性炎性细胞因子释放的促炎症因子起作 用（参见Shi等人Atherosclerosis, 191，54-62(2007))。因此，这些最近的研宄提供了 Lp-PLA^抑制剂可以用于通过抑制Lp-PLA2活性和减少IysoPC的产生而治疗AD的进一 步的证据。
[0011] 此外，Lp-PLA2抑制剂对于糖尿病和高胆固醇血症猪模型的治疗证明：减少了血脑 屏障泄漏和大脑淀粉样β蛋白（Αβ)负载（阿尔茨海默氏症的病理标志）（参见美国专利 申请公开2008/0279846)。这一公开描述了 Lp-PLAji制剂用于治疗与血脑屏障泄漏相关 的疾病（包括，例如阿尔茨海默氏病和血管性痴呆）的几种用途。
[0012] 此外，神经炎症（包括多种细胞毒性细胞因子的释放）为所有神经变性疾病（包 括多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病等）的共同特征（参 见，例如 Perry, Acta Neuropathol, 120, 277-286(2010))。如上所述，Lp-pyyi]^ij剂可以 减少炎症，例如通过抑制IysoPC产生来减少多种细胞因子的释放（参见例如，Shi等人， Atherosclerosis 191,54-62(2007))。因此，抑制14)-?1^2是神经变性疾病（包括多发性 硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、帕金森氏病等）的潜在治疗方法。
[0013] 除了炎性效应，LysoPC也参与白细胞活化、诱导细胞凋亡和介导血管内皮功能障 碍（参见，例如 Wilensky 等人，Current Opinion in Lipidology, 20, 415 - 420，（2009))〇 因此，据认为Lp-PLA2抑制剂可以用于通过减少IysoPC(其可以导致血管炎症的连续循环 和活性氧物质（ROS)产生的增加）的产生而治疗与糖尿病相关的组织损伤。鉴于Lp-PLA 2 的炎性作用以及局部炎性过程和糖尿病性视网膜病变之间的关联，据推测Lp-PLA2可以用 于治疗糖尿病性眼病。
[0014] 青光眼和年龄相关性黄斑变性（AMD)为视网膜神经变性疾病。研宄表明：炎 症（包括TNF-α信号传导）可以在青光眼和AMD的发病机制中起重要作用（参见，例如 Buschini 等人，Progress in Neurobiology, 95, 14-25(2011) ；Tezel, Progress in Brain Research, vol. 173, ISSN0079-6123,第28章）。因此，考虑到Ιφ-Ρυ^φ制剂阻断炎性细胞 因子释放的功能（参见，例如 Shi 等人，Atherosclerosis, 191，54-62 (2007))，认为 Lp-PLA2 抑制剂可以提供对于青光眼和AMD的潜在治疗应用。
[0015] 鉴于1^卞1^2介导的病理反应的数目，已尝试制备抑制其活性的化合物。虽然许 多这类化合物已在现有技术中公开，仍然存在对于可用于治疗各种病症的Lp-PLA 2抑制剂 的需要。
[0016] 发明概述
[0017] 在第一方面，本发明涉及式（I)的化合物
[0018]
【权利要求】
1. 式（I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中： n为 0、1、2 或 3 ; X为CH2、0、S、NH或N(C「C6烷基）； Y为H、Q-C；烷基或C3-(：6环烷基； Z为H、（^-(]6烧基、齒代C「06烧基、-CH2_ 苯基、-CH2-杂芳基、-(CH2)2C(= 〇) -och3、-ch2-杂环烷基、-ch2cooh、-ch2c(= 〇)-杂环烷基，其中苯基、杂芳基或杂环烷基可 以任选地被一个或多个独立地选自Ci-Ce烷基、Ci-Ce烷氧基、卤代Ci-C3烷基、CN、卤素和-0H 的取代基取代； Ra为氢或CrC3烷基； Ar为苯基或杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个独立地选自CN、卤素、Q-C；烷基、 烷氧基和卤代Ci-C；烷基的取代基取代；和 Ar'为苯基或杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个独立地选自CN、卤素、（；-(：6烷 基、Q-C；烷氧基、卤代C 烷基、-0-卤代C 烷基的取代基取代；和 条件是，当X为S且Z为Q-C；-烷基时，Ar'不是未取代的苯基。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中， n为1或2 ; X为CH2、0、S、NH或NCH3; Y为H或C「C3烧基； Z为H、（^-(]3烧基、齒代C「03烧基、-CH2_ 苯基、-CH2-杂芳基、-(CH2)2C(=o)-och3、-ch2-杂环烷基、-ch2cooh、-ch2c( = 〇)-杂环烷基，其中苯基、杂芳基或杂环烷基 任选地被一个或多个独立地选自Ci-Ce烷基、Ci-Ce烷氧基、卤代Ci-C3烷基、CN、卤素和-0H 的取代基取代； Ra为氢或CH3; Ar为任选地被一个或多个独立地选自CN、卤素、Q-C；-烷基、(^-(：6烷氧基和CF3的取代 基取代的苯基；和 Ar'为苯基或杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个独立地选自CN、卤素、（；-(：6烷 基、Q-C；烷氧基、齒代C 烷基和-0-齒代C烷基的取代基取代。
3. 根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中，n为2。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中X为0。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中Y为H或CH3。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中Z为-CH2_嘧啶基，其被一个选自 〇13或0〇13的取代基取代。
7. 根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中Ra为氢。
8. 根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中Ar为未取代的苯基。
9. 根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中Ar'为被C1和CF3取代的苯基。
10. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式 (IA)的结构
其中Z为-CH2-嘧啶基，其中嘧啶基任选地被一个OCH3取代； X为0 ; Y为H;和 Rc和Rb独立地为卤素或CF3。
11. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物的结构为
〇
12. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物的结构为
〇
13. 药物组合物，其包含权利要求1至12中任一项所述的式（I)化合物和药学上可接 受的载体。
14. 治疗受试者的阿尔茨海默氏病的方法，包括向需要的受试者给药安全和有效量的 权利要求1-12中任一项所述的式（I)的化合物或其药学上可接受的盐。
15. 治疗受试者的动脉粥样硬化的方法，包括向需要的受试者给药安全和有效量的权 利要求1至12中任一项所述的式（I)化合物或其药学上可接受的盐。
【文档编号】A61K31/513GK104478812SQ201410575164
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2011年12月5日 优先权日:2010年12月6日
【发明者】金赟, 万泽红, 张清 申请人:葛兰素集团有限公司