芳香硝基乙烯化合物的新用途
【专利摘要】芳香硝基乙烯化合物的新用途，涉及硝基乙烯化合物。所述芳香硝基乙烯化合物可在制备预防和/或治疗与类视黄醇X受体RXR相关的人类疾病药物中应用，所述人类疾病包括但不限于肿瘤、糖尿病、神经退行性疾病、脂肪性肝炎。所述芳香硝基乙烯化合物可作为类视黄醇X受体RXR的调节剂在制备预防和/或治疗RXR介导的疾病的药物中应用。所述芳香硝基乙烯化合物可作为类视黄醇X受体RXR的配体和调节剂在制备结合或者调节类视黄醇X受体活性剂中的应用。酪氨酸的突变体和色氨酸的突变体具有不需配体的转录自激活作用，酪氨酸的突变体和色氨酸的突变体可以用来研究芳香硝基乙烯化合物在预防和治疗与RXRα相关疾病中的活性和作用。
【专利说明】芳香硝基乙烯化合物的新用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及硝基乙烯化合物，尤其是涉及芳香硝基乙烯化合物的新用途。
【背景技术】
[0002] 类视黄醇X受体（retinoid X receptor, RXR)，是细胞核受体超家族中的重要成 员，属非类固醇类受体。RXR具有三个亚型，分别是RXRa，RXRP和RXRy。RXR是配体调 控的转录调节因子，参与了人体代谢、生长、发育、分化、死亡、免疫等几乎所有的生理调控。 RXR表达或功能异常与人体的许多疾病相关，比如肿瘤、代谢综合症、银屑病等。RXR的功能 受到其选择性配体的调控，没有结合配体时，它结合到其靶基因的应答元件上，募集受体辅 抑制因子，阻止转录的启动。激活型配体的结合可以诱导其构象发生变化，使其释放受体辅 抑制因子并募集受体辅激活因子，从而激活下游基因转录。RXR还具有不依赖于转录调控的 生理活性，即RXR通过与其他蛋白相互作用，进行快速调控细胞和机体的生理和病理活性。 另外，肿瘤细胞和组织中含有一个缺失蛋白氨基端的RXRa突变体tRXRa。tRXRa可以通 过调控TNF a激活的PI3K和NF κ B信号活性进而促进肿瘤的生长。
[0003] RXR的活性受到其小分子配体的严密调控。RXR蛋白的空间结构含有一个负责 结合小分子配体的结合口袋。配体通过与口袋的结合，能够诱导RXR蛋白的分子构象变 化，进而调控RXR的生理和病理活性。如果小分子配体通过结合并调节RXR的活性从而 产生对疾病的预防和治疗作用，则这些小分子配体就成为靶向RXR的靶点药物。塔革雷 汀（Targretin,又名宿萨罗汀 Bexarotene (Duvic, M. ；Martin, A. G. ；Kim, Y. ；01sen, E.； Wood, G. S. ；Crowley, C. A. ；Yocum, R. C. !Worldwide Bexarotene Study, G. , Phase 2and 3clinical trial of oral bexarotene(targretin capsules)for the treatment of refractory or persistent early-stage cutaneous T-cell lymphoma. Archives of Dermatology 2001，137 (5)，581-593)是世界上第一个针对RXR开发出来的药物，已被FDA 批准应用于皮肤癌治疗，并在临床上广泛使用。近年，Targretin在临床上被证明对肺癌 (III期临床）和乳腺癌（Π 期临床）也有很好的治疗效果。
[0004] 随着对RXR功能和分子机制的进一步理解，特别是其非转录活性，将为我们提供 更多以RXR为靶点的药物开发新策略。同时一些新型的RXR配体的发现，将开发出新的以 RXR为靶点的先导药物。
【发明内容】
[0005] 本发明的第一目的在于提供芳香硝基乙烯化合物。
[0006] 本发明的第二目的在于提供芳香硝基乙烯化合物在制备预防和/或治疗与类视 黄醇X受体RXR相关的人类疾病药物中的应用。
[0007] 本发明的第三目的在于提供芳香硝基乙烯化合物作为类视黄醇X受体RXR的调节 剂在制备预防和/或治疗RXR介导的疾病的药物中的应用。
[0008] 本发明的第四目的在于提供芳香硝基乙烯化合物与肿瘤坏死因子联合使用在制 备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
[0009] 本发明的第五目的在于提供芳香硝基乙烯化合物作为类视黄醇X受体RXR的配体 和调节剂在制备结合或者调节RXR的活性剂中的应用。
[0010] 本发明的第六目的在于提供用于鉴别RXR的配体9顺视黄酸（9-cis-RA)和芳香 硝基乙烯化合物的两个RXRa的突变体，以及这两个突变体在芳香硝基乙烯化合物的活性 研究和药物开发以及靶向RXR的药物开发中的应用。
[0011] 本发明的第七目的在于提供了模拟芳香硝基乙烯化合物与RXRa结合的两个 RXRa突变体，以及这两个突变体在芳香硝基乙烯化合物的活性研究和药物开发以及靶向 RXR的药物开发中的应用。
[0012] 本发明的第八目的在于提供了用芳香硝基乙烯化合物来调节RXR多聚体形成的 方法，以及此方法在芳香硝基乙烯化合物的活性研究和药物开发以及靶向RXR的药物开发 中的应用。
[0013] 所述芳香硝基乙烯化合物的化学通式如下：
【权利要求】
1. 芳香硝基乙烯化合物，其特征在于其化学通式如下：
其中：Rl，R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,Rll，R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18，R19,R20,R21，R22,R23,R24,R25,R26,R27,R28 为H;或卤素，硝基，氨基，羧基，羟基中的一 种；或具有1?40个碳原子的烷烃基中的一种；或独立选自具有5?50个碳原子的芳香基 团；或独立选自具有5?50个碳原子的含氮杂环；X为氮原子，硫原子以及氧原子；Y为碳 原子或者氮原子。
2. 如权利要求1所述芳香硝基乙烯化合物在制备预防和/或治疗与类视黄醇X受体 RXR相关的人类疾病药物中应用。
3. 如权利要求2所述应用，其特征在于所述人类疾病包括但不限于肿瘤、糖尿病、神经 退行性疾病、脂肪性肝炎。
4. 如权利要求1所述芳香硝基乙烯化合物作为类视黄醇X受体RXR的调节剂在制备预 防和/或治疗RXR介导的疾病的药物中应用。
5. 如权利要求1所述芳香硝基乙烯化合物作为类视黄醇X受体RXR的配体和调节剂在 制备结合或者调节类视黄醇X受体活性剂中的应用。
6. 用于鉴别RXR的配体9顺视黄酸（9-cis-RA)和芳香硝基乙烯化合物的两种突变 体，其特征在于所述两种突变体为=DRXRa的432位氨基酸由半胱氨酸突变为丝氨酸的 突变体和2)RXRa的316位由精氨酸突变为谷氨酸形成的突变体；所述RXRa的432位氨 基酸由半胱氨酸突变为丝氨酸的突变体不能被芳香硝基乙烯化合物结合并激活，但是可被 9-cis-RA激活；所述RXRa的316位由精氨酸突变为谷氨酸形成的突变体不能被9-cis-RA 激活，但是可被芳香硝基乙烯化合物结合和激活。
7. 如权利要求6所述用于鉴别RXR的配体9顺视黄酸（9-cis-RA)和芳香硝基乙烯化 合物的两种突变体，其特征在于所述两种突变体在鉴定芳香硝基乙烯类的RXR配体，以及 靶向RXR的芳香硝基乙烯化合物的药用活性中应用。
8. 用于模拟芳香硝基乙烯化合物Z-I和Z-IO系列化合物与RXRa结合的两个突变体， 其特征在于所述两个突变体为：l)RXRa的432位氨基酸由半胱氨酸突变为酪氨酸的突变 体和2)RXRa的432位由半胱氨酸突变为色氨酸的突变体；酪氨酸和色氨酸的侧链结构分 别同Z-I和Z-IO的结构类似，两个突变体能够模拟Z-I和Z-IO与RXRa结合； 所述两个突变体具有不需配体的转录自激活作用，两个突变体在研究芳香硝基乙烯化 合物在预防和治疗与RXRa相关疾病中的活性和作用中应用。
9. 一种调节RXRa蛋白多聚化的方法，其特征在于具体步骤如下： 芳香硝基乙烯化合物Z-IO和Z-12系列化合物与RXRa蛋白在体外和体内孵育，诱导RXRa蛋白形成二聚体或三聚体；芳香硝基乙烯化合物Z-Il系列化合物与RXRa蛋白在体 外和体内孵育，诱导RXRa蛋白形成多聚体；所述调节RXRa蛋白多聚化的方法在鉴定芳香 硝基乙烯化合物对RXRa的活性调节以及靶向RXRa药物的活性分析和鉴定中应用。
10. -种联合用药诱导肿瘤细胞凋亡的方法，其特征在于具体步骤如下： 芳香硝基乙烯化合物与肿瘤坏死因子TNFa联合使用，能够有效地在细胞和小鼠体内 诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞生长，芳香硝基乙烯化合物与TNFa联合用药，在制备 治疗肿瘤药物中应用。
【文档编号】A61P3/10GK104311426SQ201410584449
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2014年10月27日 优先权日:2014年10月27日
【发明者】周虎, 曾志平, 张晓坤, 孙哲, 黄铭峰, 张伟东 申请人:厦门大学