一种用于乳癌术后放疗外用药物的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种用于乳癌术后放疗外用药物的制备方法，以解决乳癌术后放疗问题。其特征在于制备方法包括：（1）将千里光、何首乌粗粉提取挥发油备用；（2）将桃胶粉碎成细粉备用；（3）野拔子、木姜花、夜吹箫、红车轴草、桂枝和步骤1所得药渣水提，减压浓缩干燥后得初料；（4）将胡麻油加热后加入皂荚、松针，油料过滤，在60℃时加入初料和桃胶、挥发油，搅拌均匀分装而成。临床实验证明：本发明放疗增效具有疗效好和安全性较高的特点，值得临床应用、推广。
【专利说明】一种用于乳癌术后放疗外用药物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及中药领域，具体涉及一种用于乳癌术后放疗外用药物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤的发病率近年来呈持续增长趋势，化疗和手术治疗、放射治疗是目前肿 瘤治疗的主要手段。最大耐受剂量化疗（maximum tolerated dose, MTD)是传统化疗的主 要形式，因毒副作用较重，每周期化疗后需要2?3周的间歇期以利于机体组织器官功能的 恢复，易产生肿瘤耐药。目前有多种理论如肿瘤干细胞假说可以解释肿瘤细胞对放化疗不 敏感或在治疗过程中产生耐药性或抗性造成肿瘤的复发和转移，其根本在于放化疗毒性与 杀灭作用的平衡，为"完全"杀灭肿瘤细胞，只有加大放(化）疗剂量，然而，这又给患者带来 难以承受的毒副作用，导致治疗失败。
[0003] 因此，近年来临床肿瘤治疗多采取辅助放化疗增敏药物进行辅助治疗，其目的在 于在不增加毒性作用的情况下，最大化的增加杀灭作用，减少肿瘤耐药发生率，如选择性肿 瘤内活化的希罗达，选择性C0X-2抑制剂塞来昔布、美洛昔康等。但是上述药物价格昂贵， 且长期使用其药物不良反应高，导致患者依从性差。
[0004] 近年来，中药辅助肿瘤治疗研究主要集中在扶正和驱邪两方面，前者如人参皂苷、 灵芝多糖、黄芪、当归等药物或者中药单一成分，多从补气健脾、益气养阴入手，保护正常细 胞、免疫器官，降低放化疗药物对机体的损害；后者如蟾酥、鸦胆子、马蔺子甲素、兜衣多糖 等软坚散结、破血逐瘀药物或者中药单一成分，多从"以毒攻毒"入手，毒副作用大。而方剂 中，两种药物配合使用，其作用产生抵触，影响疗效。
[0005] 因此，尚缺乏一种并非单纯从"杀灭"或"扶正"角度入手的中药药物或配方，配合 放化疗增效使用。
【发明内容】
[0006] 本发明的技术任务是针对以上现有技术的不足，提供一种疗效肯定且副作用小的 用于乳癌术后放疗外用药物的制备方法。
[0007] 本发明解决其技术问题的技术方案是：一种放疗增效的药物组合物，其特征在于 由下列重量配比的原料药制备而成：野拔子ΚΓ30份、木姜花ΚΓ30份、夜吹箫:TlO份、何 首乌：TlO份、红车轴草6~12份、千里光6~12份、阜荚1~3份、桂枝1~5份 本发明中药可按下列方法制备而成： (1) 将千里光、何首乌粗粉分别以水蒸气蒸馏提取挥发油，并收集后混合备用，药渣留 用； (2) 将桃胶粉碎过100目筛，成细粉备用； (3) 将野拔子、木姜花、夜吹箫、红车轴草、桂枝和步骤1所得药渣混匀加3倍水量，加水 煎煮2次，每次30min，合并煎液，静置过滤，取滤液，减压浓缩，喷雾干燥，得出初料； (4) 将胡麻油加热到160°C，加入粉碎的皂荚、松针，3min后将油料过滤，在60°C时加 入步骤3所得初料、步骤2中所得桃胶细粉、步骤1中所得挥发油，保持同一方向持续搅拌 20min，搅拌均勻后分装而成。
[0008] 其中所述的：野拔子，为唇形科植物细皱香薷Elsholtzia rugulosa Hemsl.的全 草。味辛；苦；性凉。功可解表退热；化湿和中。木姜花，为唇形科植物野草香Elsholtzia cypriani(Pavol.)C.Y.Wu et S.chow的叶或莖叶。味辛；性凉。功可清热发表；解毒截痕。 夜吹箫，为忍冬科夜吹箫Leycesteria formosa Wall.，以全株入药。性味苦，凉。功可破血， 祛风，平喘。何首乌，为寥科植物何首乌Polygonum multiflorum Thunb.的干燥块根，性味 苦、甘、涩，温。归肝、心、肾经。功可养血滋阴；解毒，消痈，润肠通便。红车轴草，为豆科植 物红车轴草Trifolium pratense L.的花序及带花枝叶。味甘；苦；性微寒。归肺经。功可 清热止咳；散结消肿。千里光，为菊科植物千里光的地上部分。性寒，味苦。功可清热解毒， 散结止痛。皂荚，为豆科植物皂荚Gleditsia sinensis Lam.的果实。性味辛，温。归肺； 大肠经。功可祛痰止咳；开鸾通闭；杀虫散结。桂枝，为樟科植物肉桂Cinnamomum cassia Presl的干燥嫩枝。性味辛、甘，温。归心、肺、膀胱经。功可发汗解肌，温通经脉，助阳化气， 平冲降气。松针，为松科松属植物中的西伯利亚红松、黑松、油松、红松、华山松、云南松、思 茅松、马尾松等的干燥针叶。功可祛风燥湿，杀虫止痒。桃胶，为蔷薇科植物桃树干上流出 的树脂。功可凉血活血，益气生肌。胡麻油，为脂麻科植物脂麻Sesamum indicum L.的成 熟种子用压榨法得到的脂肪油。
[0009] 组方原理：最大耐受剂量化疗（maximum tolerated dose, MTD)根本在于放化疗 毒性与杀灭作用的平衡。为"完全"杀灭肿瘤细胞，只有加大放(化)疗剂量，然而，这又给患 者带来难以承受的毒副作用，导致治疗失败。近年来，中药辅助肿瘤治疗研究主要集中在扶 正和驱邪两方面，前者如人参皂苷、灵芝多糖、黄芪、当归等药物或者中药单一成分，多从补 气健脾、益气养阴入手，保护正常细胞、免疫器官，降低放化疗药物对机体的损害；后者如蟾 酥、鸦胆子、马蔺子甲素、兜衣多糖等软坚散结、破血逐瘀药物或者中药单一成分，多从"以 毒攻毒"入手，毒副作用大。而方剂中，两种药物配合使用，其作用产生抵触，影响疗效。因 此，尚缺乏一种并非单纯从"杀灭"或"扶正"角度入手的中药药物或配方，配合放化疗增效 使用。
[0010] 与现有技术相比较，本发明具有以下特点： 1、方中取野拔子、木姜花为君，野拔子和木姜花1:1比例搭配组方成为本方的基础，实 验证明（具体实验数据见具体实施例部分）野拔子和木姜花等比水煎液辅助5-FU化疗或者 辅助放疗可以明显降低瘤重，提高抑瘤率。其作用途径可能与COX抑制作用相关，但是实验 筛查中，野拔子作用与剂量明确相关，野拔子和木姜花1:2比例且则无上述增效作用。
[0011] 2、方中取夜吹箫、红车轴草、千里光、何首乌配合君药从血中之毒入手，祛风清 热散结，但是由于夜吹箫、红车轴草、千里光药物作用均有活血动血功效，在常规剂量下 (15-30g/日）有促进血管新作用，且血管新生与肿瘤发展息息相关，故而在这里使用剂量均 进行了改良，夜吹箫:TlOg/日，红车轴草6~12g/日，千里|6~12g/日，在该剂量下，药物即 可以保持原祛风清热散结的药理作用，又无动血之虞。
[0012] 3、药对升降配合：皂荚开窍通闭，桂枝平冲降气，虽然皂荚中含有的皂甙类的药 物，单一使用能刺激胃粘膜而反射性的促进呼吸道粘液的分泌，进而产生恶心性祛痰作用， 但是配合小剂量（1飞g/日）的桂枝使用可以条畅气机开阖，降低患者恶心感和胃肠反应， 该剂量下的桂枝温热效果不明显，不会造成阳气过盛导致局部血液循环过快而促进肿瘤生 长。
[0013] 4、松针、桃胶、胡麻油有助于药物局部透皮吸收，以及药物的粘性，且松针可以降 低药物局部刺激，防止皮肤不良反应的发生。
[0014] 5、由于治疗疾病为早期乳腺癌术后放疗，其放射剂量与晚期癌比较要小，因此减 少减毒的药物，以减少为肝肾代谢负担。
【具体实施方式】
[0015] 以下结合实际情况，对本发明的【具体实施方式】作详细说明。
[0016] 实施例1，原料药重量配比：野拔子20g、木姜花20g、夜吹箫6g、何首乌6g、红车轴 草l〇g、千里光l〇g、皂荚3g、桂枝2g。
[0017] 实施例1的制备方法是：将野拔子、木姜花、夜吹箫、何首乌、红车轴草、千里光、皂 荚、桂枝混合加水煎煮，30分钟后取滤液，药渣加水继续煎煮20分钟后取滤液，两次滤液合 并，分成两份早晚服用。
[0018] 实施例2,原料药重量配比：野拔子10份、木姜花10份、夜吹箫3份、何首乌3份、 红车轴草6份、千里光6份、阜荚1份、桂枝1份。
[0019] 实施例3,原料药重量配比：野拔子20份、木姜花20份、夜吹箫6份、何首乌6份、 红车轴草10份、千里光10份、阜荚3份、桂枝2份。
[0020] 实施例4,原料药重量配比：野拔子30份、木姜花30份、夜吹箫10份、何首乌10 份、红车轴草12份、千里光12份、阜荚3份、桂枝5份。
[0021] 实施例2~4的中药可按下列方法制备而成： (1) 将千里光、何首乌粗粉分别以水蒸气蒸馏提取挥发油，并收集后混合备用，药渣留 用； (2) 将桃胶粉碎过100目筛，成细粉备用； (3) 将野拔子、木姜花、夜吹箫、红车轴草、桂枝和步骤1所得药渣混匀加3倍水量，加水 煎煮2次，每次30min，合并煎液，静置过滤，取滤液，减压浓缩，喷雾干燥，得出初料； (4) 将胡麻油加热到160°C，加入粉碎的皂荚、松针，3min后将油料过滤，降温到60°C时 加入步骤3所得初料、步骤2中所得桃胶细粉、步骤1中所得挥发油，保持同一方向持续搅 拌20min，搅拌均勻后分装而成。
[0022] 上述药物的有效组合，互相协调，有效达到放疗增效之目的，且副作用较少。上述 结果为基础实验和临床资料充分证明，有关资料如下。
[0023] 一、基础方动物实验。
[0024] 1.材料与方法。
[0025] I. 1实验动物：昆明种小鼠，体重20±2g，雌雄各半。
[0026] 1. 2瘤株=H22肝癌腹水瘤株，由北京中科院药物研究所提供。
[0027] 1.3 药物。
[0028] 1. 3. 1 5-氟尿嘧啶（5-FU)针剂，用前用生理盐水稀释成lg/L。
[0029] 1.3. 2野拔子和木姜花等比例（1:1)配比药物的制备：称取野拔子和木姜花各 250g，混合加水煎煮，30分钟后取滤液，药渣加水继续煎煮20分钟后取滤液，两次滤液合 并，减压浓缩成清膏保存，使用前用生理盐水稀释，稀释后相当于0. 5g生药/ml。
[0030] 1.3. 2野拔子和木姜花低比例（1:2)配比药物的制备：称取野拔子125g和木姜花 250g，混合加水煎煮，30分钟后取滤液，药渣加水继续煎煮20分钟后取滤液，两次滤液合 并，减压浓缩成清膏保存，使用前用生理盐水稀释，稀释后相当于0. 375g生药/ ml。
[0031] 1. 4造模、分组与处理方法： 1. 4. 1造模：在无菌条件下抽取生长良好的H22肝癌小鼠的瘤液，用生理盐水稀释成 2X IO7个/ml的细胞悬液，0. 2ml/只，小鼠后肢皮下接种。
[0032] 1. 4. 2化疗分组与处理方法：于瘤株接种后第2天将小鼠随机分为4组，每组10 只，分别为：对照组、5-FU组、5-FU+等比例组、5-FU+低比例组。对照组每日给予生理盐水 灌胃，余下三组给予5-FU 0.01g/kg腹腔注射，每日1次，连续3d，停药ld，再连续给药2d。 5-FU+等比例组给予8g (生药）/kg等比例汤剂灌胃，每日1次，连续15d。5-FU+低比例组 给予6.25g (生药）/kg低比例汤剂灌胃，每日1次，连续15d。于第16天处死小鼠，取瘤称 重，计算抑瘤率和增效率。
[0033] 1. 4. 3放疗分组与处理方法：于瘤株接种后第2天将小鼠随机分为4组，每组10 只。分别为：对照组、放疗组、放疗+等比例组、放疗+低比例组。对照组给予生理盐水灌 胃，余下三组于给药的第7天开始加放射治疗，基础量8Gy/d，每日1次，连续3d，剂量递增， 8、9、10Gy。放疗+等比例组给予8g (生药Vkg等比例汤剂灌胃，每日1次，连续15d。放疗 +低比例组给予6. 25g (生药Vkg低比例汤剂灌胃，每日1次，连续15d。于第16天处死小 鼠，取瘤称重，计算抑瘤率和增效率。
[0034] 1. 5统计学方法结果采用SPSS 16. 0进行统计学分析，计量资料用t检验。
[0035] 2 结果。
[0036] 2. 1对H22荷瘤小鼠化疗的增效作用。
[0037] 对照组、5-FU组、5-FU+等比例组、5-FU+低比例组的瘤重分别为2. 46 ± 0. 78g、 I. 39±0· 51g、0. 98±0· 31g、l. 25±0· 42g，5-FU 组、5-FU+等比例组、5-FU+低比例组均明显 优于对照组，其抑瘤率分别为43. 50%、60. 16%、49. 19%，5-FU+等比例组与5-FU组比较，其瘤 重明显降低，抑瘤率明显增高（P〈〇.〇5)，而5-FU+低比例组与5-FU组比较，则组间差异不具 有统计学意义（P>〇. 05)。因此，可以看出野拔子和木姜花等比例（1:1)配比药物对小鼠 H22 肝癌的5-FU治疗有增效作用，增效率为29. 50%。
[0038] 2. 2对H22荷瘤小鼠放疗的增效作用。
[0039] 对照组、放疗组、放疗+等比例组、放疗+低比例组的瘤重分别为2. 38 ±0. 86g、 I. 44±0. 46g、0. 97±0. 38g、l. 21±0. 39g，放疗组、放疗+等比例组、放疗+低比例组均明显 优于对照组，其抑瘤率分别为39. 50%、59. 24%、49. 16%，放疗+等比例组与放疗组比较，其瘤 重明显降低，抑瘤率明显增高（P〈〇. 05)，而放疗+低比例组与放疗组比较，则组间差异不具 有统计学意义（P>〇. 05)。因此，可以看出野拔子和木姜花低比例（1:2)配比药物对小鼠 H22 肝癌的放疗治疗有增效作用，增效率为32. 64%。
[0040] 二、临床对照研究。
[0041] 1对象与方法。
[0042] I. 1 对象。
[0043] I. I. 1病例选择：2011年1月?2012年10月诊断为早期（HCC标准I和IIa)乳 腺癌的女性患者114例，均经病理组织学或细胞学检查确诊，治疗前周围血象、肝肾功能、 心电图等检查无放疗禁忌症。年龄23~77 (45. 8± 10. 2)岁。全部为单侧乳腺癌。肿块部 位：肿瘤均位于乳晕外，外上象限70例，内上象限18例，外下象限20例，内下象限6例。术 后病理检查：浸润性导管癌64例、浸润性小叶癌36例、乳头状癌8例、髓样癌伴淋巴结浸润 6例。
[0044] I. 1. 2分组：分为对照组34例、汤剂组36例和油膏组34例。三组患者治疗前在 年龄、分期及病理分型上比较，差异无统计学意义（P>〇. 05)，具有可比性。
[0045] 1.2 方法。
[0046] 1. 2. 1手术方法：包括原发病灶切除和腋窝淋巴结清扫两个方面。原发灶行象限 切除或局部扩大切除，切除的乳腺组织距肿瘤边缘均超过2?3cm。切缘上下和内外以及中 心基底部多点取材送冷冻切片检查，保证切缘阴性。腋窝另做切口按常规清扫腋窝淋巴结。
[0047] 1. 2. 2术后治疗方法： 对照组采取常规放疗+ CAF (环磷酰胺、阿霉素、氟尿嘧啶）方案放疗前后化疗：①术 后4周内行CAF全身化疗1周期（21d为1个周期);②化疗结束后立即行放疗：肿瘤位于外 上象限、腋窝淋巴结阴性者，仅放疗乳腺；肿瘤位于内侧象限、腋窝淋巴结阴性者，放疗乳腺 和内乳区；肿瘤位于乳腺任何部位、腋窝淋巴结阳性者，放疗乳腺锁骨上下区和内乳区。剂 量50Gy / 5周，瘤床部位根据肿瘤大小缩野照射IOGy;③放疗结束后按原方案全身化疗1 周期； 汤剂组采取：①术后4周内行CAF全身化疗1周期（21d为1个周期);②放疗方案与对 照组相同；③从CAF化疗开始至放疗结束以本发明实施例1中所得汤剂口服，2次/d; 油膏组采取：①术后4周内行CAF全身化疗1周期（21d为1个周期);②放疗方案与对 照组相同；③从CAF化疗开始至放疗前一周以本发明实施例1中所得汤剂口服，2次/d;④ 从放疗开始前1周至放疗结束以本发明实施例3中所得油膏在放疗位置局部外用，放疗开 始前用药为1次/d，放疗期间用药为2次/d，且用药与放疗治疗时间间隔在Ih以上。
[0048] 1. 2. 3观察指标：术后2年内每3个月复查双乳房钥靶、颈部及锁骨上淋巴结、B超 及肿瘤标志物。
[0049] 1. 2. 4放疗副反应：依据SOMA评分标准，I度反应：皮肤出现红斑，色素沉着；II 度反应：皮肤干性脱皮；III度反应：皮肤湿性脱皮，真皮外露，血清渗出，放疗区疼痛。
[0050] 1. 2. 5统计学分析：SPSS 16. 0进行统计学分析。计量资料用t检验，计数资料用 X 2检验，生存分析采用Kaplan-Meier法，生存率的比较采用Log-rank法。
[0051] 2 结果 2. 1三组2年生存率比较：三组患者2年生存率均为100%。
[0052] 2.2三组2年复发率和远处转移发生率比较：局部复发率和远处转移发生率情况 为对照组 2. 94% (1/34)、2. 94% (1/34)，汤剂组 5. 56% (2/36)、2. 78% (1/36)，油膏组 8. 82% (3/34)、5. 88% (2/34)。总体复发和远处转移率比较，三组无明显差异（P>0. 05)。
[0053] 2. 3放疗副反应：三组皮肤放射反应情况见下表，
【权利要求】
1. 一种用于乳癌术后放疗外用药物的制备方法，其特征在于，由以下步骤组成： (1) 将千里光、何首乌粗粉分别以水蒸气蒸馏提取挥发油，并收集后混合备用，药渣留 用； (2) 将桃胶粉碎过100目筛，成细粉备用； (3) 将野拔子、木姜花、夜吹箫、红车轴草、桂枝和步骤1所得药渣混匀加3倍水量，加水 煎煮2次，每次30min，合并煎液，静置过滤，取滤液，减压浓缩，喷雾干燥，得出初料； (4) 将胡麻油加热到160°C，加入粉碎的皂荚、松针，3min后将油料过滤，在60°C时加 入步骤3所得初料、步骤2中所得桃胶细粉、步骤1中所得挥发油，保持同一方向持续搅拌 20min，搅拌均勻后分装而成。
【文档编号】A61P35/00GK104288275SQ201410609396
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2014年11月4日 优先权日:2014年11月4日
【发明者】刘龙刚, 秦孝波, 李纯苓, 迟玉华 申请人:刘龙刚