一种丹参酮ⅱa滴丸及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种丹参酮IIA滴丸，其至少由以下重量份的原料制成：丹参酮IIA原料药5份、基质15-35份、泊洛沙姆188 0.2-1.0份。本发明还提供了所述丹参酮IIA滴丸的制备方法。与现有技术相比，本发明所制得的丹参酮IIA滴丸，组方简单，制备成本低，制备过程中丹参酮IIA的稳定性提高，且制剂载药量高，具有显著更低的崩解时限和更高的溶出速率，制剂稳定性强，是一种性能优异的制剂。
【专利说明】一种丹参酮II A滴丸及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种丹参酮ΠΑ滴丸及其制备方法，属于中药制剂领域。
【背景技术】
[0002] 心脑血管疾病包括高血压、动脉粥样硬化、冠心病（心梗和心绞痛）、脑缺血性病 变（脑供血不足、脑血栓形成、脑梗塞）及脑出血，是临床常见病，多发病，是导致死亡的 第一杀手。在世界范围内因动脉粥样硬化血栓形成而导致死亡的比例占全部死亡人数的 52%，仅在我国每年就有300万人死于心脑血管疾病。据最新的医学资料显示，心脑血管疾 病的发生率成逐年上升趋势，且发病年龄趋于年轻化。因此，开发治疗心脑血管疾病的新药 成为医药领域的热点。
[0003] 丹参是我国传统中药，具有祛瘀止痛，活血通经，清心除烦的功效，能显著增加冠 脉流量。丹参化学成分众多，其脂溶性成分最主要有：丹参酮I、IIA、IIB隐丹参酮和羟基 丹参酮等。其中丹参酮IIA含量相对较高，约为0.1 %?0.9%。因此，丹参酮IIA-直作 为丹参有效成分的质量控制指标。近年来，人们对丹参酮ΠΑ的药理活性及提取工艺等方 面的研究进展很快。丹参酮IIA具有降低脑缺血再灌注损伤、抗动脉粥样硬化、缩小心肌梗 死面积、降低心肌耗氧量、抗心律失常和对心肌的保护作用，还有对肿瘤细胞的诱导分化和 诱导肿瘤细胞凋亡等作用。因此，开发丹参酮IIA滴丸新药，用于心脑血管疾病的治疗，具 有广泛的临床应用价值和广阔的市场前景。
[0004] 丹参酮IIA滴丸是以丹参酮IIA为原料制成滴丸剂，用于治疗脑缺血性病变。中 药滴丸剂系中药经过加工提取后，与固体基质加热熔融成溶液、混悬液或乳浊液，再滴入不 相混溶的冷凝剂中，由于界面张力作用使液滴收缩并冷凝成固态而制成的制剂，主要供口 服使用。中药滴丸剂有以下几个特点：（1)在生产方面，工艺设备简单，生产方便，成本低， 易于控制质量，而且有利于清洁卫生及劳动保护等；(2)在剂型方面，能够将某些液体药物 制成固体滴丸，也可通过选用肠溶性基质直接制成肠溶性滴丸等，同时某些难溶性药物通 过制成滴丸可提高其生物利用度；（3)适用于中药急症制剂，达到高效、速效的目的；(4)适 用于耳、鼻、口腔等局部用药，可具有长效作用；（5)适用于缓释制剂，具有延效作用等。
[0005] 目前已有丹参酮滴丸和丹参酮IIA滴丸的相关研究，但是仍然存在一些问题，例 如载药量较低、滴丸的崩解和溶出效果较差、制备过程中稳定性差，主药损失，成品稳定性 差等。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种载药量高、崩解性能和溶出性能突出、稳定性优异的丹 参酮ΠΑ滴丸及其制备方法。
[0007] 针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
[0008] 本发明提供了一种丹参酮IIA滴丸，其至少由以下重量份的原料制成：
[0009] 丹参酮IIA原料药5份、基质15-35份、泊洛沙姆188 0· 2-1. 0份。
[0010] 作为优选，所述的丹参酮IIA滴丸至少由以下重量份的原料制成：丹参酮IIA原料 药5份、基质20-30份、泊洛沙姆188 0. 4-0. 8份。
[0011] 作为另一种优选，所述的丹参酮ΠΑ滴丸至少由以下重量份的原料制成：丹参酮 IIA原料药5份、基质25份、泊洛沙姆188 0. 6份。
[0012] 作为另一种优选，所述原料还包括羧甲基纤维素钠，其与丹参酮IIA原料药的重 量比为0.5 : 5。
[0013] 作为另一种优选，所述丹参酮IIA原料药的制备方法采用超临界CO2萃取法，原料 为丹参，萃取条件为：压力25-35Mpa，温度55-65°C，萃取时间80-100分钟，萃取所得粗品经 分离、过滤、结晶、重结晶后得到所述丹参酮IIA原料药。
[0014] 作为另一种优选，所述丹参酮IIA原料药中的丹参酮IIA含量大于等于70% (重 量比）。
[0015] 作为另一种优选，所述基质为聚乙二醇4000或者聚乙二醇6000,或者为两者的混 合物。
[0016] 作为进一步优选，所述聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的重量比为 (0-3) : (0-3)。
[0017] 本发明还提供了所述丹参酮IIA滴丸的制备方法，主要包括如下步骤：
[0018] (1)丹参酮IIA原料药碾磨成细粉，与泊洛沙姆188混合均匀，或者与泊洛沙姆 188和羧甲基纤维素钠混合均匀，得混合粉；
[0019] (2)基质置于适宜温度的水浴中加热熔融后，将上述混合粉分散至基质中，混匀， 静置，保温脱气，滴制丸子，然后借助冷凝剂，进行梯度降温冷却或恒温冷却，即得。
[0020] 作为优选，所述保温时间为2-8小时；所述滴制条件为：滴制温度60-80°C，滴距 2-6cm，滴速30-90滴/min ;所述冷凝剂为液体石蜡或二甲基硅油。
[0021] 作为另一种优选，所述梯度降温冷却的程序为：冷凝液上层温度为25°C，中层温 度为10 C，下层温度为5 C。
[0022] 在滴丸基质选择中，聚乙二醇类化合物的化学性质稳定，不与主药发生作用，对药 物有助溶作用，且对人体无害，是较为理想的基质。此外PEG为结晶性水溶聚合物，作为基 质时能使蕴含物的溶出速率加快。PEG 6000粘稠度较大，以此为基质形成的丸粒有拖尾现 象，滴丸成型性较差；而用PEG 4000作为基质，虽然硬度和耐热度不如PEG6000,但滴丸外 观光滑圆整，色泽均匀，成型率高，滴制过程流畅。因此，优选单独使用PEG4000为基质。
[0023] 滴丸在冷凝过程中，影响其收缩成丸的因素较多，如冷凝液表面张力、比重、黏度 等。二甲基硅油表面张力小于液体石蜡，比重为0. 965?0. 970g/cm3,与药液的比重差小， 加之黏度相对较大，使得滴丸内聚力大且沉降速度较缓慢，受重力（或浮力）的影响较小， 有利于滴丸的成形，可显著地改善滴丸的圆整度。实验发现，滴丸在液体石蜡中沉降速度确 实比在甲基硅油中的沉降速度较快，但圆整度较差；用二甲基硅油为冷凝剂时，滴丸更为圆 整，成型性更好。因此，优选采用二甲基硅油作为冷凝剂。
[0024] 此外，本发明最后降温过程优选采用梯度降温冷却，即开始温度略高，利于滴丸收 缩、气泡逸出，可有效避免拖尾和空洞现象。下层低温，使滴丸充分冷却，以防止粘连，提高 硬度。试验结果显示，采用梯度冷却收缩的滴丸其圆整度较骤冷条件下（l〇°C恒温）收缩的 滴丸为佳。
[0025] 本发明的有益效果主要是：
[0026] 相对于现有技术，本发明所制得的丹参酮IIA滴丸，组方简单，制备成本低，制备 过程中丹参酮IIA的稳定性提高，且制剂载药量高，具有显著更低的崩解时限和更高的溶 出速率，制剂稳定性强，是一种性能优异的制剂。
【专利附图】
【附图说明】
[0027] 图1制备过程中保温条件下，丹参酮IIA含量的变化曲线图
[0028] 图2最终制剂稳定性考察中，丹参酮IIA含量的变化曲线图
【具体实施方式】
[0029] 下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但应注意本发明的范围并不受这 些实例的任何限制。
[0030] 实施例1
[0031] 处方：丹参酮IIA原料药5g、聚乙二醇4000 lg、聚乙二醇6000 14g、泊洛沙姆 188 0. 2g
[0032] 制备方法：
[0033] -、丹参酮IIA原料药的制备方法：
[0034] 丹参酮IIA原料药的制备方法采用超临界CO2萃取法，萃取条件为：压力25Mpa，温 度55°C，萃取时间80分钟，萃取所得粗品经分离、过滤、结晶、重结晶后得到所述丹参酮IIA 原料药。
[0035] 所得丹参酮IIA原料药中的丹参酮IIA含量为70. 5%。
[0036] 二、丹参酮IIA滴丸的制备方法：
[0037] (1)丹参酮IIA原料药碾磨成细粉，与泊洛沙姆188混合均勻，得混合粉；
[0038] (2)聚乙二醇4000和聚乙二醇6000置于适宜温度的水浴中加热熔融后，将上述 混合粉分散至基质中，混匀，静置，保温2小时脱气，滴制丸子，条件为：滴制温度60°C，滴距 2cm，滴速 30 滴 /min ;
[0039] (3)然后借助冷凝剂，进行梯度降温冷却，程序为：冷凝液上层温度为25°C，中层 温度为KTC，下层温度为5°C，冷却后即得。
[0040] 实施例2
[0041] 处方：丹参酮IIA原料药5g、聚乙二醇4000 34g、聚乙二醇6000 lg、泊洛沙姆188 I-Og
[0042] 制备方法：
[0043] 一、丹参酮IIA原料药的制备方法：
[0044] 丹参酮IIA原料药的制备方法采用超临界CO2萃取法，萃取条件为：压力35Mpa， 温度65°C，萃取时间100分钟，萃取所得粗品经分离、过滤、结晶、重结晶后得到所述丹参酮 IIA原料药。
[0045] 所得丹参酮IIA原料药中的丹参酮IIA含量为79. 7%。
[0046] 二、丹参酮IIA滴丸的制备方法：
[0047] (1)丹参酮IIA原料药碾磨成细粉，与泊洛沙姆188混合均匀，得混合粉；
[0048] (2)聚乙二醇4000和聚乙二醇6000置于适宜温度的水浴中加热熔融后，将上述 混合粉分散至基质中，混匀，静置，保温8小时脱气，滴制丸子，条件为：滴制温度80°C，滴距 6cm，滴速 90 滴 /min ;
[0049] (3)然后借助冷凝剂，进行KTC恒温冷却，冷却后即得。
[0050] 实施例3
[0051] 处方：丹参酮IIA原料药5g、聚乙二醇4000 25g、泊洛沙姆188 0· 6g
[0052] 制备方法：
[0053] -、丹参酮IIA原料药的制备方法：
[0054] 丹参酮IIA原料药的制备方法采用超临界CO2萃取法，萃取条件为：压力30Mpa，温 度60°C，萃取时间90分钟，萃取所得粗品经分离、过滤、结晶、重结晶后得到所述丹参酮IIA 原料药。
[0055] 所得丹参酮IIA原料药中的丹参酮IIA含量为85. 6%。
[0056] 二、丹参酮IIA滴丸的制备方法：
[0057] (1)丹参酮IIA原料药碾磨成细粉，与泊洛沙姆188混合均勻，得混合粉；
[0058] (2)聚乙二醇4000置于适宜温度的水浴中加热熔融后，将上述混合粉分散至基质 中，混匀，静置，保温5小时脱气，滴制丸子，条件为：滴制温度70°C，滴距4cm，滴速60滴/ min ；
[0059] (3)然后借助冷凝剂，进行梯度降温冷却，程序为：冷凝液上层温度为25°C，中层 温度为KTC，下层温度为5°C，冷却后即得。
[0060] 实施例4
[0061] 处方：丹参酮IIA原料药5g、聚乙二醇4000 20g、泊洛沙姆188 0· 4g
[0062] 制备方法：
[0063] 一、丹参酮IIA原料药的制备方法：
[0064] 丹参酮IIA原料药的制备方法采用超临界CO2萃取法，萃取条件为：压力28Mpa，温 度58°C，萃取时间85分钟，萃取所得粗品经分离、过滤、结晶、重结晶后得到所述丹参酮IIA 原料药。
[0065] 所得丹参酮IIA原料药中的丹参酮IIA含量为84. 5%。
[0066] 二、丹参酮IIA滴丸的制备方法：
[0067] (1)丹参酮IIA原料药碾磨成细粉，与泊洛沙姆188混合均勻，得混合粉；
[0068] (2)聚乙二醇4000置于适宜温度的水浴中加热熔融后，将上述混合粉分散至基质 中，混勻，静置，保温3小时脱气，滴制丸子，条件为：滴制温度65°C，滴距3cm，滴速50滴/ min ；
[0069] (3)然后借助冷凝剂，进行梯度降温冷却，程序为：冷凝液上层温度为25°C，中层 温度为KTC，下层温度为5°C，冷却后即得。
[0070] 实施例5
[0071] 处方：丹参酮IIA原料药5g、聚乙二醇4000 30g、泊洛沙姆188 0· 8g
[0072] 羧甲基纤维素钠0.5g。
[0073] 制备方法：
[0074] -、丹参酮IIA原料药的制备方法：
[0075] 丹参酮IIA原料药的制备方法采用超临界CO2萃取法，萃取条件为：压力32Mpa，温 度62°C，萃取时间95分钟，萃取所得粗品经分离、过滤、结晶、重结晶后得到所述丹参酮IIA 原料药。
[0076] 所得丹参酮IIA原料药中的丹参酮IIA含量为86. 2%。
[0077] 二、丹参酮IIA滴丸的制备方法：
[0078] (1)丹参酮IIA原料药碾磨成细粉，与泊洛沙姆188和羧甲基纤维素钠混合均匀， 得混合粉；
[0079] (2)聚乙二醇4000置于适宜温度的水浴中加热熔融后，将上述混合粉分散至基质 中，混勻，静置，保温7小时脱气，滴制丸子，条件为：滴制温度75°C，滴距5cm，滴速70滴/ min ；
[0080] (3)然后借助冷凝剂，进行梯度降温冷却或恒温冷却，程序为：冷凝液上层温度为 25°C，中层温度为10°C，下层温度为5°C，冷却后即得。
[0081] 实施例6对照滴丸的制备
[0082] -、不含泊洛沙姆188的丹参酮IIA滴丸的处方及制备
[0083] 按照本发明实施例3组方和制备方法，去掉泊洛沙姆188所制得的丹参酮IIA滴 丸，简称滴丸〇 ;
[0084] 二、不同辅料的丹参酮IIA滴丸的处方及制备
[0085] 1、按照本发明实施例3组方和制备方法，以等量的吐温80 (与泊洛沙姆188同类 别性质相似的辅料）代替泊洛沙姆188所制得的丹参酮IIA滴丸，简称滴丸A ;
[0086] 2、按照本发明实施例3组方和制备方法，以等量的甘油（与泊洛沙姆188同类别 性质有较大差别的辅料）代替泊洛沙姆188所制得的丹参酮IIA滴丸，简称滴丸B ;
[0087] 3、按照本发明实施例3组方和制备方法，以等量的交联聚乙烯吡咯烷酮（与泊洛 沙姆188不同类别，但有相似功能的辅料）代替泊洛沙姆188所制得的丹参酮IIA滴丸，简 称滴丸C ;
[0088] 三、辅料相同、主药不同的滴丸处方及制备
[0089] 1、按照本发明实施例3组方和制备方法，以等量的三白草总黄酮提取物（同是中 药提取物）代替丹参酮IIA原料药所制得的滴丸，简称滴丸D ;
[0090] (上述三白草总黄酮提取物是指按照三白草总黄酮常规提取方法，提取所得。）
[0091] 2、按照本发明实施例3组方和制备方法，以等量的奥硝唑代替丹参酮IIA所制得 的滴丸，简称滴丸E ;
[0092] 3、按照本发明实施例3组方和制备方法，以等量的格列美脲代替丹参酮IIA所制 得的滴丸，简称滴丸F ;
[0093] 四、市售复方丹参滴丸（天津天士力制药股份有限公司生产）
[0094] 实施例7辅料对滴丸工艺及外观的影响
[0095] 表1辅料对滴丸工艺及外观的影响
[0096]
【权利要求】
1. 一种丹参酮IIA滴丸，其特征在于，其至少由以下重量份的原料制成： 丹参酮IIA原料药5份、基质15-35份、泊洛沙姆188 0. 2-1. 0份。
2. 根据权利要求1所述的丹参酮IIA滴丸，其特征在于，其至少由以下重量份的原料制 成：丹参酮IIA原料药5份、基质20-30份、泊洛沙姆188 0. 4-0. 8份。
3. 根据权利要求1所述的丹参酮IIA滴丸，其特征在于，其至少由以下重量份的原料制 成：丹参酮IIA原料药5份、基质25份、泊洛沙姆188 0. 6份。
4. 根据权利要求1所述的丹参酮IIA滴丸，其特征在于，所述原料还包括羧甲基纤维素 钠，其与丹参酮IIA原料药的重量比为0.5 : 5。
5. 根据权利要求1所述的丹参酮IIA滴丸，其特征在于：所述丹参酮IIA原料药的制 备方法采用超临界C02萃取法，原料为丹参，萃取条件为：压力25-35Mpa，温度55-65°C，萃 取时间80-100分钟，萃取所得粗品经分离、过滤、结晶、重结晶后得到所述丹参酮IIA原料 药。
6. 根据权利要求1所述的丹参酮IIA滴丸，其特征在于：所述丹参酮IIA原料药中的 丹参酮IIA含量大于等于70% (重量比）。
7. 根据权利要求1所述的丹参酮IIA滴丸，其特征在于：所述基质为聚乙二醇4000或 者聚乙二醇6000,或者为两者的混合物,两者重量比为（0-3) : (0-3)。
8. 权利要求1-7任一项所述丹参酮IIA滴丸的制备方法，其特征在于：主要包括如下 步骤： (1) 丹参酮IIA原料药碾磨成细粉，与泊洛沙姆188混合均匀，或者与泊洛沙姆188和 羧甲基纤维素钠混合均匀，得混合粉； (2) 基质置于适宜温度的水浴中加热熔融后，将上述混合粉分散至基质中，混匀，静置， 保温脱气，滴制丸子，然后借助冷凝剂，进行梯度降温冷却或恒温冷却，即得。
9. 根据权利要求8所述的丹参酮II A滴丸的制备方法，其特征在于：所述保温时间为 2-8小时；所述滴制的条件为：滴制温度60-80°C，滴距2-6cm，滴速30-90滴/min ;所述冷 凝剂为液体石蜡或二甲基硅油。
10. 根据权利要求8所述的丹参酮IIA滴丸的制备方法，其特征在于：所述梯度降温冷 却的程序为：冷凝液上层温度为25°C，中层温度为10°C，下层温度为5°C。
【文档编号】A61P9/10GK104434825SQ201410619299
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年11月4日 优先权日:2014年11月4日
【发明者】柯学, 奚涛, 郭青龙, 钱康, 陈艺 申请人:中国药科大学