一种治疗心力衰竭的药物组合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种治疗心力衰竭的药物组合物及其应用，该药物组合物由活性成分和可药用辅料制备而成，所述的活性成分包括：(1)换锦花素和(2)曲美他嗪或其可药用盐。该药物组合物可协同抗心肌细胞凋亡，保护心肌细胞线粒体，从而达到预防和治疗心力衰竭的目的。
【专利说明】一种治疗心力衰竭的药物组合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物组合物，具体而言，涉及一种治疗心力衰竭的药物组合物及 其应用，属于医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 心力衰竭（heart failure,HF)又称"心肌衰竭"，是指心脏当时不能搏出同静脉回 流及身体组织代谢所需相称的血液供应。往往由各种疾病引起心肌收缩能力减弱，从而使 心脏的血液输出量减少,不足以满足机体的需要,并由此产生一系列症状和体征。心瓣膜疾 病、冠状动脉硬化、高血压、内分泌疾患、细菌毒素、急性肺梗塞、肺气肿或其他慢性肺脏疾 患等均可引起心脏病而产生心力衰竭的表现。妊娠、劳累、静脉内迅速大量补液等均可加重 有病心脏的负担，而诱发心力衰竭。
[0003] 据统计，美国大约有500万心力衰竭患者，并且每年有50万的新发病例。国内一些 研究表明，因心力衰竭住院约占住院心血管病患者总数的16. 3%?17. 9%，60岁以上者超 过60%，入院时的心功能都以III级居多（42. 5%?43. 7% )，且多为慢性心衰的急性加重。 心力衰竭随年龄增加而有逐渐升高的趋势，50岁以下，发病率约为1 %，而80岁以上，发病 率则约为10%，住院病患中约80%超过65岁，随着人口老龄化，心力衰竭正成为影响人类 生命健康的重大卫生问题。目前临床上对心力衰竭的治疗主要通过合理使用血管扩张剂增 加心脏收缩力，改善心功能。但该类药物的服用会引起头痛、眼干、眩晕等不良反应，因此开 发一种既能有效治疗心力衰竭又能降低副作用的药物制剂，可以大大提高患者的依从性。
[0004] 曲美他嗪是由法国施维雅公司研制成功上市的品种，商品名为"Vasorel"（万爽 力），主要适应症为心绞痛发作的预防性治疗以及眩晕和耳鸣的辅助性对症治疗，现已在 欧洲许多国家上市。近年来，其在冠心病治疗中扮演着越来越重要的角色。曲美他嗪在临 床的普及应用中，已显示出对改善心肌代谢的营养作用，而且是老年人、糖尿病和心衰患者 临床用抗心绞痛代谢药物，已在缺血性心脏病的治疗中发挥了积极作用。多项临床试验结 果表明，曲美他嗪可减轻心绞痛症状，改善运动耐量，在心绞痛、缺血性心肌病等的治疗中 发挥重要作用，具有疗效显著、不良反应少等优点。换锦花素（Tortuosine)是从换锦花 (Lycoris sprengeri)或者其他石蒜科植物的鳞莖中提取、分离纯化得到的一种药用单体， 也可以是经化学合成的方法制备得到。CN103709160A公开了一种换锦花素的制备方法和其 对乙酰胆碱酯酶的抑制作用及在防治阿尔茨海默症方面的应用。目前，尚没有将换锦花素 或将换锦花素与曲美他嗪联合后用于治疗心力衰竭等心脏病的文献报道。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于通过大量动物实验研究和不懈探索，提供一种治疗心力衰竭患 者的药物组合物。该药物组合物以曲美他嗪和换锦花素作为活性成分，二者可协同发挥抗 心肌细胞凋亡的生物活性。
[0006] 本发明的目的是这样实现的：
[0007] -种治疗心力衰竭的药物组合物，该药物组合物由活性成分和可药用辅料制备而 成，所述的活性成分包括：（1)换锦花素和（2)曲美他嗪或其可药用盐。
[0008] 优选地，如上所述的治疗心力衰竭的药物组合物，其中所述的曲美他嗪的可药用 盐为盐酸盐。
[0009] 进一步优选地，所述的治疗心力衰竭的药物组合物，其中换锦花素与盐酸曲美他 嗪的重量用量比为2-16 :1 ;再进一步优选换锦花素与盐酸曲美他嗪的重量用量比为4-8 : 1 ;在本发明的一个最优选的实施例中，活性成分换锦花素与盐酸曲美他嗪的重量用量比为 8 :1。
[0010] 上述的任意一种治疗心力衰竭的药物组合物，它是口服固体制剂。按照上述换锦 花素与曲美他嗪的重量比，可以通过固体口服制剂的常规制备技术，将换锦花素、曲美他嗪 与任何一种或一种以上药剂学上辅料如淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、聚 乙二醇、硬脂酸镁、微粉硅胶、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、甘氨酸等混合制成 的各种剂型，例如，可制成片剂、缓释片、滴丸、颗粒剂、粉针剂、胶囊剂、微粒剂。优选剂型为 片剂、胶囊剂。
[0011] 心肌重构是心力衰竭发生发展中的基础环节，神经体液机制在心肌重构中发挥着 的重要作用。国内外学者认为，神经体液机制引起的心肌细胞线粒体代谢障碍与损伤导致 心肌细胞凋亡，而心肌细胞凋亡是心肌重构中的主要原因，促进了心力衰竭的进展。因此， 心力衰竭的发展过程就是线粒体损伤及功能紊乱的过程，线粒体是防治心力衰竭的重要靶 点。如何保护线粒体结构和功能，从而抑制心肌细胞凋亡，成为治疗心力衰竭的关键。本发 明人通过皮下注射异丙肾上腺素复制心衰动物模型，并以换锦花素与曲美他嗪进行治疗后 发现，换锦花素或其联用曲美他嗪能够保护心肌细胞线粒体，抑制心肌细胞凋亡，在保护心 力衰竭大鼠的心肌细胞方面具有较为明显或显著的疗效。因此，本发明的第二个目的在于 提供一种医药新用途，即换锦花素在制备抗心肌细胞凋亡的药物中的应用；或者，换锦花素 与曲美他嗪或其可药用盐组成的活性成分组合物在制备抗心肌细胞凋亡的药物中的应用。
[0012] 与现有技术相比，本发明涉及的药物组合物具有如下优点和显著的进步：（1)协 同抗心肌细胞凋亡，保护心肌细胞线粒体，从而达到预防和治疗心力衰竭的目的。（2)降低 药物不良反应。在达到相同治疗效果的情况下，两类药物伍用大大降低了每种药物的使用 剂量，这就显著降低了曲美他嗪的不良反应和用药风险。
【具体实施方式】
[0013] 以下通过动物试验例的形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应 将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本说明书上述内容所实现的 技术方案均属于本发明的保护范围。
[0014] 实施例1曲美他嗪联用换锦花素抗心力衰竭大鼠心肌细胞凋亡的试验研究
[0015] 清洁级SD大鼠60只，雌雄各半，体重220?240g。大鼠随机分为如下五组：正常 对照组，模型对照组，曲美他嗪组，换锦花素组，联合用药组，每组12只。正常对照组皮下注 射生理盐水，其余大鼠每日45mg/kg皮下注射异丙肾上腺素进行造模，连续2d ;4周后应用 彩色超声监测仪测量左室射血分数（LVEF)，以LVEF < 45 %为造模成功。
[0016] 模型对照组造模后每日给予蒸馏水灌胃，换锦花素组每日给予换锦花素80mg/kg 灌胃，曲美他嗪组每日给予盐酸曲美他嗪lOmg/kg灌胃，联合用药组每日给予换锦花素 40mg/kg和盐酸曲美他嗪5mg/kg灌胃，各组连续给药3周。
[0017] 给药结束时处死大鼠，立即摘取心脏，用预冷的生理盐水冲洗，切取心尖部心肌组 织，分离各组所得心肌组织并获取单个心室肌细胞，按照心肌细胞JC-I荧光探针线粒体膜 电位（MMP)检测试剂盒（上海碧云天生物技术有限公司）说明书操作，应用倒置荧光显微 镜观察并采集图像，Image-ProPlus图像分析软件分析图像，用红色与绿色荧光强度比值 表示，比值低则受损严重。检测原理是：在线粒体膜电位较高时，JC-I聚集在线粒体的基 质中，可以产生红色荧光；在线粒体膜电位较低时，JC-I不能聚集在线粒体的基质中，此时 JC-I为单体，可以产生绿色荧光。各组大鼠心肌细胞线粒体膜电位的统计结果见表1。
[0018] 心肌细胞线粒体在细胞凋亡过程中起启动作用，心肌细胞线粒体膜电位下降是细 胞凋亡早期的主要标志，抑制心肌细胞线粒体膜电位的下降是阻断细胞凋亡的重要途径。 通过表1的试验结果可以看出，在大鼠心肌细胞线粒体膜电位的结果统计中，联合用药组 与模型对照组相比具有极显著性差异（P < 〇. 01)，与各单药组（曲美他嗪组或换锦花素 组）相比有极显著性差异（P< 0.01)，这预示着曲美他嗪组联用换锦花素具有协同抗心肌 细胞凋亡的作用。
[0019] 表1各组大鼠心肌细胞线粒体膜电位比较
[0020]
【权利要求】
1. 一种治疗心力衰竭的药物组合物，该药物组合物由活性成分和可药用辅料制备而 成，其特征在于，所述的活性成分包括：（1)换锦花素和（2)曲美他嗪或其可药用盐。
2. 根据权利要求1所述的治疗心力衰竭的药物组合物，其特征在于，所述的曲美他嗪 的可药用盐为盐酸盐。
3. 根据权利要求2所述的治疗心力衰竭的药物组合物，其特征在于，换锦花素与盐酸 曲美他嗪的重量用量比为2-16 :1。
4. 根据权利要求3所述的治疗心力衰竭的药物组合物，其特征在于，换锦花素与盐酸 曲美他嗪的重量用量比为4-8 :1。
5. 根据权利要求4所述的治疗心力衰竭的药物组合物，其特征在于，换锦花素与盐酸 曲美他嗪的重量用量比为8:1。
6. 根据权利要求1-5任一项所述的治疗心力衰竭的药物组合物，其特征在于，它是口 服固体制剂。
7. 换锦花素在制备抗心肌细胞凋亡的药物中的应用。
8. 权利要求1或2所述的活性成分组合物在制备抗心肌细胞凋亡的药物中的应用。
【文档编号】A61K31/495GK104434920SQ201410623568
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年11月6日 优先权日:2014年11月6日
【发明者】巩霞, 徐嬉平, 付海霞, 陈晓妹 申请人:青岛市市立医院