叶酸修饰的肝素-维生素e琥珀酸酯聚合物及其合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种叶酸修饰的肝素-维生素E琥珀酸酯聚合物及其合成方法，其重复单元结构式如下：其中R1为维生素E琥珀酸酯，R2为叶酸。以肝素为亲水性骨架，用维生素E琥珀酸酯对其进行疏水性修饰，得到两亲性的肝素-维生素E琥珀酸酯聚合物，用叶酸对两亲性的肝素-维生素E琥珀酸酯聚合物进行进一步的修饰，得到叶酸修饰的肝素-维生素E琥珀酸酯聚合物，以期提高纳米粒的靶向肿瘤组织的能力。本发明工艺简便、条件温和；所使用的原料具有良好的生物相容性和生物可降解性，制备的纳米粒可以用作一种优良的抗癌药物载体，以增大药物的溶解度并改善其体内分布。
【专利说明】叶酸修饰的肝素-维生素E琥珀酸酯聚合物及其合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种聚合物纳米材料叶酸修饰的肝素-维生素E琥珀酸酯的合成，该 聚合物可以在水溶液中自组装形成纳米粒，属于聚合合成及纳米材料【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 在水溶液中，由亲水性聚合物骨架和疏水性片段组成的两亲性聚合物，由于疏水 作用等非共价力的驱动，可以自发形成一种具有核-壳结构的聚合物纳米粒。
[0003] 肝素（Heparin)是存在于人体内的一种黏多糖，在临床上长期用作抗凝药物。近 年来，肝素作为一种纳米材料运载抗癌药物引起了广泛的关注，其主要优势如下。一方面， 肝素作为一种内源性物质，具有较好的生物相容性和生物可降解性。另一方面，肝素本身具 有一定的促进癌细胞凋亡的作用。
[0004] 维生素E琥珀酸酯是天然维生素E的衍生物。其对肿瘤细胞有显著的杀伤作用， 而对正常细胞没有明显的毒性作用。维生素E琥珀酸酯已经被报道能够诱导淋巴瘤细胞、 前列腺癌细胞、结肠癌细胞、乳腺癌细胞等人类恶性肿瘤细胞的生长有一定的抑制作用。维 生素E琥珀酸酯是一种亲脂性良好的物质，如果将其用于构建纳米载体，它可以成为疏水 性药物的良好储库。
[0005] 若能将它们融合起来，制备一种能发挥各自优势克服不足的物质则意义重大。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种叶酸修饰的肝素-维生素E琥珀酸酯聚合物及其合成方 法。
[0007] 本发明是通过以下技术方案实现的：
[0008] -种叶酸修饰的肝素-维生素E琥珀酸酯聚合物，其重复单元结构式如下：
【权利要求】
1. 一种叶酸修饰的肝素-维生素E琥珀酸酯聚合物，其重复单元结构式如下：
2. -种叶酸修饰的肝素-维生素E琥珀酸酯聚合物的合成方法，其特征是，包括如下步 骤： (1) 将肝素溶于蒸馏水，充分溶解后加入己二酸二酰肼、1-乙基_ (3-二甲基氨基丙基） 碳二亚胺盐酸盐、羟基苯并三氮唑，用氢氧化钠溶液将体系pH调至6. 8±0. 2,室温下搅拌 反应24±5h后得粗产物，对水透析，冻干，将冻干产物在磁力搅拌下溶解于甲酰胺，溶液备 用； (2) 将维生素E琥珀酸酯溶解于N，N-二甲基甲酰胺，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙 基）碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，超声使其完全溶解，混合液备用； (3) 在磁力搅拌下，将步骤（2)中所得混合液逐滴加入到步骤（1)所得溶液中，室温下 反应40-50h，反应完成后，透析，并对产物溶液进行冷冻干燥，即得到肝素-维生素E琥珀酸 酯聚合物； (4) 将叶酸溶于N，N-二甲基甲酰胺，磁力搅拌下溶解，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙 基）碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，超声使其完全溶解，备用； (5) 将制得的肝素-维生素E琥珀酸酯聚合物溶于甲酰胺，然后将步骤（4)制备的溶液 在磁力搅拌下逐滴加入其中，加三乙胺适量调节pH至9,该体系在室温下避光反应40-50h， 反应完成后，透析，并对产物溶液进行冷冻干燥，即得到叶酸修饰的肝素-维生素E琥珀酸 酯聚合物。
3. 根据权利要求2所述的叶酸修饰的肝素-维生素E琥珀酸酯聚合物的合成方法， 其特征是，步骤（1)所述的肝素、己二酸二酰肼、1-乙基_(3_二甲基氨基丙基）碳二亚胺 盐酸盐、羟基苯并三氮唑的投料质量比为1:5-20:1. 92-2. 88:1. 36-2. 04 ;肝素与蒸馏水的 用量比例范围为每0. 2-1克肝素溶于100毫升蒸馈水；冻干产物与甲酰胺的比例范围为每 20-100毫克冻干产物溶于3毫升甲酰胺。
4. 根据权利要求2所述的叶酸修饰的肝素-维生素E琥珀酸酯聚合物的合成方法，其 特征是，所述的肝素为依诺肝素钠，相对分子质量为2000?8000Da，平均相对分子质量为 4350Da〇
5. 根据权利要求2所述的叶酸修饰的肝素-维生素E琥珀酸酯聚合物的合成方法，其 特征是，步骤（2)所述的维生素E琥珀酸酯、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸 盐和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1 :2 :2,步骤⑵中N，N-二甲基甲酰胺的用量比例为 每毫克维生素E琥珀酸酯用0. 3-0. 6毫升。
6. 根据权利要求2所述的叶酸修饰的肝素-维生素E琥珀酸酯聚合物的合成方法，其 特征是，步骤（3)中步骤（2)所得混合液与步骤（1)所得甲酰胺溶液的体积比例为1:1。
7. 根据权利要求2所述的叶酸修饰的肝素-维生素E琥珀酸酯聚合物的合成方法， 其特征是，步骤（4)中叶酸、1-乙基_(3_二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥 珀酰亚胺的摩尔比为1 :2 :2 ;步骤（4)中N，N-二甲基甲酰胺的用量比例为每毫克叶酸用 0? 2-0. 5 晕升。
8. 根据权利要求2所述的叶酸修饰的肝素-维生素E琥珀酸酯聚合物的合成方法，其 特征是，步骤（5)中肝素-维生素E琥珀酸酯聚合物与叶酸的投料质量比例为1-5:1，甲酰 胺的用量为每毫克肝素-维生素E琥珀酸酯聚合物用0. 01毫升。
9. 权利要求1所述的叶酸修饰的肝素-维生素E琥珀酸酯聚合物的自组装纳米粒。
10. 权利要求9所述的自组装纳米粒的制备方法，其特征是，将聚合物冻干粉末加PBS， 搅拌使其分散均匀，用探头超声处理2min，超声脉冲开2s，停2s，然后将所得胶体溶液过 0. 45ym微孔滤膜，得到澄清的肝素-维生素E琥珀酸酯聚合物自组装纳米粒溶液。
【文档编号】A61K47/22GK104399085SQ201410625235
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年11月7日 优先权日:2014年11月7日
【发明者】翟光喜, 杨小叶 申请人:山东大学