一种新固体形式的奥拉西坦及其制备方法、用途和药物的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，尤其涉及一种痴呆治疗药奥拉西坦新固体形式及制备方法、用途和含其药物。本发明提供的新固体形式的奥拉西坦，具有如式(I)所示的结构，是以奥拉西坦为药物活性成分，以牛磺酸为共晶形成物，制备而成的药物共晶，其制备方法工艺简单、操作简便。该新固体形式的奥拉西坦保持了原料药原有的药效，在溶解性、稳定性和生物利用度上有明显的改观，实验表明本发明提供的新固体形式的奥拉西坦的各项药代动力学参数更理想，生物利用度显著提高，更有利于药物制剂的生产。
【专利说明】一种新固体形式的奥拉西坦及其制备方法、用途和药物
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，具体涉及一种奥拉西坦及其制备方法、用途和药物，尤 其涉及一种痴呆治疗药奥拉西坦新固体形式及制备方法、用途和含其药物。
【背景技术】
[0002] 药物的固体形态不同往往会导致理化性质，如溶解度、溶出度、稳定性、引湿性等 的不同，进而影响生物利用度、药效和毒副作用；在制剂的研究中，药物的不同固体形态具 有不同的颗粒性质及粉体性质，如粒子的外观、大小、孔隙率、粉末的流动性，这些都会影响 制剂产品的制备工艺及质量，甚至临床疗效，所以药物固体形态的选择是制剂研究中要考 虑的重要因素。因此，对API固体形态的研究目前已成为新药开发中的一个重要方面。药 物的固体形态种类主要有多晶型、盐、水合物或溶剂化物以及共晶（cocrystal)。
[0003] 共晶是一类已为人所知但研究较少的固体存在形式，英国剑桥结构数据库（CSD) 收录的共晶仅1950多种，远远低于其他固体形态的数量。药物共晶，指的是活性药物成分 (activepharmaceuticalingredient,API)与共晶形成物（cocrystalformer,CCF)在氢 键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中，API和CCF的纯态在室温下均为固体， 并且各组分间存在固定的化学计量比。与盐类、溶剂化物等其他固体形态相比，共晶在药物 研发中有着更大的优势。首先，对于盐来说，因为成盐依赖于离子态的API与酸或碱之间的 静电引力作用，所以成盐仅仅适用于可电离的药物，而共晶中API和CCF之间依赖的是分子 间作用力，共晶是中性分子间连接的产物。也就是说，对于那些不可解离的药物，共晶是一 种重要的改变固体形态的手段。其次，相对于溶剂化物来说，目前药学上可接受的溶剂种类 很少，并且由于在固体中溶剂分子容易迁移并且有很高的蒸气压，溶剂化物易于发生去溶 剂化而转化成无定形或结晶型。共晶中CCF极少有易挥发或升华的特性，发生相分离等物 理变化的情况也就很少，晶体更加稳定。因此，药物共晶作为一种改善药物活性成分（API) 物理化学特性的固体形态，具有种类多、适用范围广、稳定的优点，近年来越来越受到重视， 具有很大的应用潜力。
[0004] 奥拉西坦，化学名称为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式为C6H10N203， 分子量为158. 16,结构如式1所示。奥拉西坦为白色结晶性粉末；无臭，味微甜；在水中易 溶，在甲醇或乙醇中极微溶解，在丙酮、三氯甲烷或苯中几乎不溶。熔点为166-170°C。
[0005]
【权利要求】
1. 一种新固体形式的奥拉西坦，其具有如式（I)所示结构，该新固体形式的奥拉西坦 是以奥拉西坦为活性成分，以牛磺酸为共晶形成物，一个奥拉西坦分子与一个牛磺酸分子 组成基本结构单元的药物共晶，
2. 根据权利要求1所述的新固体形式的奥拉西坦，其特征在于，其使用Cu-Ka 辐射的X-射线粉末衍射图谱，以反射角2 0表示，在6.496±0. 2°，9. 516±0. 2°， 17.358±0.2°，19.818±0.2°，21.941±0.2° 处有特征峰，进一步的，在 10.622±0.2°， 12.201±0.2°，23.059±0.2°，24.077±0.2°，29.820±0.2° 处有特征峰，更进一步 的在 15.575±0.2°，18.639±0.2°，24.952±0.2°，32.200±0.2°，33.320±0.2°， 34. 359±0. 2°处有特征峰。
3. 根据权利要求1或2所述的新固体形式的奥拉西坦，其特征在于，其差热谱图的最大 吸热峰为138°C ;其热重谱图显示，在室温到260°C范围内，物质分解之前没有失重，新固体 形式的奥拉西坦中不含溶剂。
4. 一种制备如权利要求1或2所述的新固体形式的奥拉西坦的方法，其特征在于，包括 如下步骤： (1) 将摩尔比为1:1的奥拉西坦、牛磺酸加入水-丙酮混合溶剂中，所述奥拉西坦与 水-丙酮混合溶剂的质量体积比为Ig :5ml?40ml，所述水-丙酮混合溶剂中丙酮的体积 分数为45-65% ;加热至70?80°C ; (2) 搅拌或超声使溶解； ⑶缓慢降温，控制在6小时降温至KTC ; (4) 搅拌析晶，控制搅拌转速在20?40转/分； (5) 静置4?6小时后过滤； (6) 减压干燥，干燥的温度为30?40°C，干燥时间为4-6小时，得到新固体形式的奥拉 西坦。
5. 如权利要求1所述的新固体形式的奥拉西坦在制备治疗神经系统疾病药物中的应 用。
6. 根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的神经系统疾病为血管性痴呆、老年 性痴呆、脑损伤及其引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍症。
7. -种药物，其特征在于，包含治疗有效量的权利要求1所述的新固体形式的奥拉西 坦及药学上可以接受的辅料。
8. 根据权利要求7所述的药物，其特征在于，其剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、 注射液、冻干粉针剂。
9. 根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述冻干粉针剂中各组分的质量份数为： 新固体形式的奥拉西坦10份-100份 赋形剂 1份-50份 其中，赋形剂为山梨醇和/或甘露醇。
10. 根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述胶囊剂中各组分的质量份数为： 新固体形式的奥拉西坦100-1000份 分散剂 5-300份 润滑剂 1-100份 其中，分散剂为十二烷基硫酸钠，润滑剂为滑石粉和/或微粉硅胶。
【文档编号】A61K31/4015GK104356042SQ201410631251
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2014年11月10日 优先权日:2014年11月10日
【发明者】郑雪清, 韩彩霞, 张文静, 胡瑞娟, 马园园 申请人:石药集团欧意药业有限公司