咪唑酮类衍生物、其药物组合物和用途
【专利摘要】本申请涉及咪唑酮类化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、多晶形物或前药，还涉及包含上述物质的药物组合物和用于预防和治疗蛋白激酶相关性疾病如癌症、代谢疾病、心血管疾病等的用途。
【专利说明】咪睡鋼类衍生物、其药物组合物和用途
【技术领域】
[0001] 本申请属于医药领域，涉及一系列咪哇丽类化合物、其药学可接受的盐、立体异构 体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药，包含上述物质的药物组合物和用于治疗与 蛋白激酶活性相关的疾病如癌症、代谢性疾病、也血管疾病等的用途。
【背景技术】
[0002] 哺乳动物雷帕霉素祀蛋白（mTOR)是一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于磯 脂醜肌醇-3激酶（phospho inositide3-kinase，PUK)相关激酶家族成员，是细胞内合成 和分解代谢等细胞功能的主要信号传递分子。mTOR信号通路与营养、能量状态和生长因子 有着密切的关系。它调节包括自体吞瞻、蛋白、脂类、溶酶体合成和能量代谢、细胞骨架组 建、细胞存活等多个细胞过程。在哺乳动物细胞外周营养条件不断变化下，mTOR调控着合 成和降解代谢的转换，从而使得细胞在不同的营养条件下能够生长和存活。由于mTOR在细 胞中的重要作用，异常或失调的mTOR信号传递能导致人类疾病的发生（例如癌症等疾病）。 因此mTOR信号通路逐渐成为设计抗癌药物的一个重要祀点。
[0003] PI3K/Akt/mT0R信号通路活化与多种肿瘤发生密切相关，在脑胶质瘤、乳腺癌、卵 巢癌中mTOR能够加速细胞周期，减少细胞调亡，并促进肿瘤细胞的迁移。mTOR的活化起始 于一些被配体激活的细胞表面上的生长因子受体，例如表皮生长因子受体和类膜岛素生长 因子1和-2 (IGF-1和-2)。受体的激活导致PI3K激酶的激活，从而导致下游效应Akt蛋白 的激活。Akt是一个能在多层次上调控细胞存活的调控因子。Akt磯酸化后抑制下游TSC1/2 复合物，从而导致mTOR被化eb所激活。在PI3K/Akt及阳N/Akt和Ras/化kl/2的信号通 路的下游，TSC1/2复合物为调节mTOR的激活起着关键性的作用。
[0004] 现已发现细胞内存在两种不同的mTOR蛋白质复合体，mTORCl和mT0RC2。该两种 蛋白质复合体包含独特的与mTOR相互作用的蛋白质，而且各自受不同的机制调控。mTOR抑 制剂药物的研发已取得重大进展。雷帕霉素是第一个被发现的mTOR抑制剂，在多种癌症模 型中表现出较好的抑癌效果。虽然具有更好药理学特性的雷帕霉素类似物已被开发出来， 然而，临床上能应用的雷帕霉素类似物却仅局限在少数几种癌症上。Akt是癌细胞存活的一 个重要激酶，而mT0RC2可直接磯酸化Akt,该一重要发现为mT0RC2在抗癌方面的研究提供 了新的思路，同时也促进了同时作用于mTORCl和mT0RC2两个祀点的第二代抗癌药物的研 发。在癌细胞中同时抑制两个mTOR复合体（mTORCl和mT0RC2)的活性有更广泛和更有效 的抗癌作用。
[0005] mTORCl有六个亚基，mT0RC2有走个亚基组成。其中mTOR、血ST8、DEPT0R和Ttil/ Tel2催化亚基存在于mTORCl和mT0RC2复合体中。而两个复合体有着不同的调节蛋白， Raptor 和 PRAS40 存在于 mTORCl 中而 rictor、mSin 和 protorl/2 存在于 mT0RC2 中。mTORCl 的上游信号主要来自于细胞内和细胞外的通路，包括生长因子、细胞应急、能量状态、氧和 氨基酸。该些信号在细胞中控制许多主要过程，包括蛋白、mRNA、脂的合成和自体吞瞻。异 源二聚体（TSC1/TSC2)是mTORCl的关键上游调节因子，它的功能是化eb GTP酶的激活蛋 白。与GTP相结合的化eb直接与mTORCl作用并激活它的酶活性。作为化eb的GTP酶激 活蛋白，TSC1/2通过负向调控把化eb转化成没有活性并与GDP结合的状态。mTORCl通过 磯酸化激活其下游因子4E-BP1和S6K1来促进蛋白表达和增加mRNA的生成。另外，mTORCl 还通过与SREBP1/2转录因子和HIFl-alpha来控制细胞代谢和ATP的产生。除了在合成 代谢方面的作用，mTORCl还能W负调控来调节自体吞瞻来促进细胞生长。在哺乳动物中， mTORCl直接磯酸化ULKl/Atgl3/FIP20激酶复合物并抑制自体吞瞻的起始。mTORCl还可通 过其他机理来影响自体吞瞻，例如调节自体吞瞻的抑制因子、DAP1和促进列解体的形成。
[0006] 与mTORCl相比，人们对mT0RC2的信号通路了解较少。mT0RC2信号传递对营养条 件不敏感但对一些生长因子有反应，mT0RC2调控着几个AGC激酶亚科成员，例如Akt，、SGK1 和PKC-a。Akt激活下游信号蛋白来调节细胞代谢、存活、调亡、生长和增殖。mT0RC2通过 直接磯酸化Akt (Ser473)位点来激活其功能。但在没有mT0RC2的情况下，TSC2和GSK3-目 的磯酸化不受影响。mT0RC2也能直接激活SGK1激酶来调节离子转移和细胞生长。但与Akt 相比，在没有mT0RC2情况下SGK1的功能完全被抑制。mT0RC2激活PKC-a能影响肌动蛋白 骨架形成。
[0007] 很多研究表明mTOR信号通路与癌症的产生有关。在癌症中许多PI3K下游和mTORC 上游之间的成分发生变异，其中包括Tscl/2、化bl、Pten和Nfl。mTOR的致癌基因激活能 诱导几种癌症细胞生长、存活和增殖过程。越来越多研究指向失控的蛋白表达与mTORCl相 关。因为mTORCl下游的4E-BPl/eIF4在肿瘤形成中起着关键的作用。4E-BPl/eIF4传递来 自Akt对mRNA表达的致癌信号，该些信号导致几个特殊致癌蛋白的表达，最后致癌蛋白又 调节了细胞存活、细胞周期、新血管形成、能量代谢和肿瘤转移。另外，与mTOR激活相关的 核糖体合成可能与高水平的细胞生长有关。
[0008] 增加脂类合成是肿瘤细胞增殖的一个重要标志。该是由于新生细胞需要产生脂肪 酸来合成细胞膜。PI3K信号通路激活亲脂肪合成因子（SREBP1)，而mTORCl是PI3K激活 SR邸P1的信号传递因子。同时SR邸P1也驱动表达一些磯酸戊糖氧化组成因子，磯酸戊糖氧 化途径控制着脂合成和核酸合成。
[0009] 持续地激活PI3K/mT0RCl信号传递能非常强地抑制自体吞瞻。抑制自体吞瞻对肿 瘤细胞不利的一面是通过降低肿瘤细胞在缺乏营养和能量条件下的生存能力，从而影响肿 瘤形成。
[0010] mT0RC2已被证实可能控制血管系统的形成和免疫趋化。该表明mT0RC2的抑制可 通过阻止新生血管生成或减少免疫细胞的侵入来消弱肿瘤形成和持续生长。在某些肿瘤 中，mT0RC2的高表达与它的亚基rictor的高表达有关。在鼠中，肿瘤抑制基因PTEN的缺 失导致T0RC2功能的上升。该些结果都支持mT0RC2在肿瘤形成中起着重要的作用，同时也 表明降低mT0RC2活力很可能在抗癌治疗有着重要的意义。
[0011] 概述
[0012] 本申请提供了一系列咪哇丽类衍生物，可用于制备治疗与蛋白激酶活性相关的疾 病的药物。
[0013] 根据本申请的一个方面，本申请提供了由式I表示的化合物、其药学可接受的盐、 立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药：
[0014]
【权利要求】
1. 由式I表示的化合物、其药学可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多 晶形物或前药： 其中，
环A和环B独立地选自芳基或杂芳基，其中杂芳基含至少一个杂原子，所述杂原子选自N，0,S; 环C为连接一个杂原子的饱和碳环或含至少一个杂原子的饱和杂环，所述杂原子选自N，0 和S; R1为至少一个连接环C的基团，其选自H;任选被至少一个选自卤素、氰基、氨基、羟基、 竣基、二氣甲基和单环或双环芳基的基团取代的Cp6烧基、Cp6烧氧基、C2_6稀基或C2_6块基； 或选自R6CO-、R6SO2-、R6SO-、R6CONH-、R6SO2NH-或R6SONH-,其中，R6 选自-NH2、-NHR7 ;任选 被轻基、疏基、氣基、二氣甲基和齒素中至少之一取代的CV6烧基、Cp6烧氧基、C2_6稀基或 c2_6炔基、单环或双环的环烷基；含至少一个杂原子的饱和或不饱和的单杂环基或双杂环 基；单环或双环芳基；或含至少一个杂原子的单环或双环杂芳基；所述杂原子选自N、0和S 原子；所述芳基或杂芳基任选被齒素、Cp6烷基取代；且R7选自Cp6烷基、C2_6烯基或C2_6炔 基单环或双环芳基或杂芳基；R8C0-、R8SO2-或R8SO-;且R8选自Cp6烷基、C2_6烯基或C2_6炔 基单环或双环芳基或杂芳基； R2选自H、Cp6烧基、Cp6烧氧基、C2_6稀基或C2_6块基； R3为至少一个连接环B的基团，其独立地选自HXp6烷基、卤素和Cp6烷氧基中至少之 R4为至少一个连接环A的基团，其独立地选自H;卤素；羟基；氨基；氰基；任选被卤素 取代的Cp6烧基、Cp6烧氧基、C2_6稀基、C2_6块基；和任选被齒素取代的单环或双环的芳基或 杂芳基； X选自CH或N。
2. 根据权利要求1所述的化合物、其药学可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶 剂化物、多晶形物或前药，其中，环A和环B独立地选自单环或双环芳基或杂芳基；环C选自 含4-8个环原子的饱和单杂环或双杂环，或连接一个杂原子的含4-7个环原子的饱和单碳 环。
3. 根据权利要求1或2所述的化合物、其药学可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、 溶剂化物、多晶形物或前药，其中，环A和环B独立地选自杂原子为氮原子的单环杂芳基，环 C选自杂原子为0或N的连接一个杂原子的含4-7个环原子的饱和单碳环或杂原子为一个 氮原子的含4-8个环原子的饱和单杂环或双杂环。
4. 根据权利要求1-3中任意一项所述的化合物、其药学可接受的盐、立体异构体、同位 素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药，其中，环C选自杂原子为O的含5-6个环原子的饱和 单碳环或杂原子为一个氮原子的含5-6个环原子的饱和单杂环。
5. 根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物、其药学可接受的盐、立体异构体、同位 素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药，其中，环A和环B独立地选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪 基、哒嗪基、三嗪基、咪唑、吡咯、卩比唑、三唑、四唑或苯基；环C选自氮杂环丁基、3-哌啶基、 4-哌啶基、2-哌啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、喷哚啉基或吡唑啉基。
6. 根据权利要求1-5任意一项所述的化合物、其药学可接受的盐、立体异构体、同位素 标记物、溶剂化物、多晶形物或前药，其中，在基团R1中，杂芳基选自杂原子为N的单环杂芳 基。
7. 根据权利要求1-6任意一项所述的化合物、其药学可接受的盐、立体异构体、同位素 标记物、溶剂化物、多晶形物或前药，其中，当环C选自杂原子为N的杂环基时，R1连接在N 原子上；或当环C选自杂原子为N的连接一个杂原子的饱和碳环时，R1连接在一个N原子 上。
8. 根据权利要求1-6任意一项所述的化合物、其药学可接受的盐、立体异构体、同位素 标记物、溶剂化物、多晶形物或前药，其中，所述化合物选自下述化合物： 1-(1-(2-羟基乙酰基）哌啶-3-基）-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡 啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 1-(1-(1H-1，2, 4-三氮唑-3-羰基）哌啶-3-基）-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡 唑-4-基）吡啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 3-甲基-8- (6- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-I- (1-(甲磺酰基）哌 啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 I-(I-((S)-2-羟基丙酰基）哌啶-3-基）-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基） 吡啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 I-(I-((R)-2-羟基丙酰基）哌啶-3-基）-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基） 吡啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-1-(1-(甲磺酰基）吡咯 烷-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 I-(1-(2-羟基乙酰基）吡咯烷-3-基）-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）批 啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 I-(I-(1H-1，2, 4-三氮唑-3-羰基）吡咯烷-3-基）-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡 唑-4-基）吡啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-1-(1-甲基吡咯 烷-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 1-(1-乙基吡咯烷-3-基）-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡 啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 1-(1-乙酰基吡咯烷-3-基）-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡 啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 1-(1-苄基吡咯烷-3-基）-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡 啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 I- (1- ((4-氯苯基）磺酰基）批咯烷-3-基）-3-甲基-8- (6- (1-甲基-IH-吡唑-4-基） 吡啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-1-(1-对甲苯磺酰基吡咯 烷-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 3-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-2-氧代-2, 3-二氢-IH-咪 唑并[4, 5-c]喹啉-1-基）吡咯烷-1-磺酰胺 3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-1-(1-(2,2,2-三氟乙酰基） 吡咯烷-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 I-((Ir, 4r)-4-羟基环己基）-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡 啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 I-((Is, 4s)-4-羟基环己基）-3-甲基-8-￠-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）批 啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 I- ((Is, 4s) -4-羟基环己基）-3-甲基-8- (6-苯基吡啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c] 喹啉-2 (3H)-酮 1-( (Is, 4s)-4-羟基环己基）-8-￠-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基）-3-甲基-IH-咪唑 并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 I-((Is, 4s)-4-羟基环己基）-3-甲基-8-(1-苯基-IH-吡唑-4-基）-IH-咪 唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮I-((Is, 4s)-4-羟基环己基）-3-甲基-8-(6-甲基吡 啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 I- ((Ir, 4r) -4-羟基环己基）-3-甲基-8- (1-苯基-IH-吡唑-4-基）-IH-咪唑并 [4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 1-( (Ir, 4r)-4-羟基环己基）-8-￠-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基）-3-甲基-IH-咪唑 并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 I- ((Ir, 4r) -4-羟基环己基）-3-甲基-8- (6-苯基吡啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c] 喹啉-2 (3H)-酮 8_ (6-氨基吡啶-3-基）1-( (Is, 4s)-4-羟基环己基）-3-甲基-IH-咪唑并[4, 5-c]喹 啉-2(3H)-酮 (R) -3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-I-(1-(甲磺酰基）吡咯 烷-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 (S) -3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-I-(1-(甲磺酰基）吡咯 烷-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 (S)-I-(1-(乙基磺酰基）吡咯烷-3-基）-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基） 吡啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 (S)-3-甲基-I-(1-(甲磺酰基）吡咯烷-3-基）-8-(6-苯基吡啶-3-基）-IH-咪唑并 [4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 (R)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-1-(1-(甲磺酰基）哌 啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 1-(3-羟基环己基）-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-IH-咪 唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 N-((Is, 4s)-4-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-2-氧 代-2, 3-二氢-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基）环己烷基）乙酰胺 N-((Is, 4s)-4-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-2-氧 代-2, 3-二氢-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基）环己基）甲磺酰胺 (Is, 4s) -4- (3-甲基-8- (6- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-2-氧代-2, 3-二 氢-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基）环己甲酸 3_氘代甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-1-(1-(甲磺酰基）哌 啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 3-甲基-8- (6- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-I- (1-(甲磺酰基）哌 啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c] [1，5]萘啶-2 (3H)-酮 (S)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-I-(1-(甲磺酰基）吡咯 烷-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c] [1，5]萘啶-2 (3H)-酮 (S)-3-甲基-I-(1-(甲磺酰基）吡咯烷-3-基）-8-(6-苯基吡啶-3-基）-IH-咪唑并 [4,5-c] [1，5]萘啶-2(3H)_ 酮。 2-甲基-2-(4-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-2-氧 代-2, 3-二氢-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基）苯基）丙酰胺 2-甲基-2-(4-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-2-氧 代-2, 3-二氢-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基）苯基）丙酸 1-(3-羟基环戊基）-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-IH-咪 唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 (S)-8-(6-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）吡啶-3-基）-3-甲基-I-(1-(甲磺酰基）吡咯 烷-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 (S)-8-(6-(1Η-吡唑-1-基）吡啶-3-基）-3-甲基-1-(1-(甲磺酰基）吡咯 烷-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 (S)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1，2, 3-三氮唑-4-基）吡啶-3-基）-I-(1-(甲磺酰 基）吡咯烷-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 (S)-8-(6-(1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）吡啶-3-基）-3-甲基-I-(1-(甲磺酰基）吡咯 烷-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 (S)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-3-基）吡啶-3-基）-I-(1-(甲磺酰基）吡咯 烷-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 (S)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1，2, 4-三氮唑-3-基）吡啶-3-基）-I-(1-(甲磺酰 基）吡咯烷-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 (R) -3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-1-(1-(甲磺酰基）哌 啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c] [1，5]萘啶-2 (3H)-酮 (S) -3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1，2, 3-三氮唑-4-基）吡啶-3-基）-I-(1-(甲磺酰 基）吡咯烷-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c] [1，5]萘啶-2 (3H)-酮 1-( (Is, 4s)-4-羟基环己基）-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1, 2, 3-三氮唑-4-基）吡 啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 (R)-I-(I-(乙基磺酰基）哌啶-3-基）-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡 啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 (R)-I-(1-(环丙基磺酰基）哌啶-3-基）-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基） 吡啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 (R) -3- (3-甲基-8- (6- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-2-氧代-2, 3-二 氢-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基）哌啶-1-磺酰胺 (R)-N-乙基-3-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-2-氧 代-2, 3-二氢-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基）哌啶-1-甲酰胺 (R)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-1-(1-((三氟甲基）磺 酰基）哌啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 1-(4-羟基-4-甲基环己基）-3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡 啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 (R)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1，2, 3-三氮唑-4-基）吡啶-3-基）-I-(1-(甲磺酰 基）哌啶-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 3-甲基-8- (6- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-I- (1-(甲磺酰基）哌 啶-4-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1，2, 3-三氮唑-4-基）吡啶-3-基）-I-(1-(甲磺酰基） 哌啶-4-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1，2, 3-三氮唑-4-基）吡啶-3-基）-1-(8-(甲磺酰 基）-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-1-(8-(甲磺酰基）-8-氮杂 双环[3. 2. 1]辛烷-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮 N-(2- (3-甲基-8- (6- (1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-2-氧代-2, 3-二 氢-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基）乙基）甲磺酰胺 3-甲基-8-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）-I-(1-(甲磺酰基）氮杂环丁 烷-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2 (3H)-酮。
9. 一种药物组合物，其包含权利要求1-8中任意一项所述的化合物、其药学可接受的 盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药，和药学可接受的载体。
10. 权利要求1-8中任意一项所述的化合物、其药学可接受的盐、立体异构体、同位素 标记物、溶剂化物、多晶形物或前药在制备抑制mTOR和PI3K激酶中一种或两种的药物中的 应用。
11. 权利要求1-8中任意一项所述的化合物、其药学可接受的盐、立体异构体、同位素 标记物、溶剂化物、多晶形物或前药在制备治疗或预防以下疾病的药物中的应用，所述疾病 选自癌症、代谢性疾病（如糖尿病、肥胖症）和心血管疾病中至少一种。
【文档编号】A61P3/10GK104447740SQ201410647871
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年11月14日 优先权日:2013年11月20日
【发明者】张兴民, 季奇, 王磊, 高聪敏, 王恩思, 杜镇建, 巩龙龙, 陈博 申请人:北京富龙康泰生物技术有限公司