一种噻唑烷酮类化合物及其在制备治疗铁紊乱相关疾病药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种噻唑烷酮类化合物，其化学结构如通式(I)所示。本发明还公开了所述噻唑烷酮类化合物在制备治疗地中海贫血药物中的应用。实验证实，所述噻唑烷酮类化合物在10μM的浓度下能有效的刺激细胞内hepcidin的表达，在动物水平通过30mg/kg的剂量分别暴露6hr、24hr、48hr同样能有效诱导肝脏中hepcidin的表达，并同时有效的降低了血清铁的水平，由此可见该噻唑烷酮类化合物能较好的以hepcidin为靶点，降低血清中的铁水平，有望成为潜在的治疗和缓解铁紊乱相关疾病的药物，具有广泛的临床应用前景和经济开发价值。
【专利说明】一种噻唑烷酮类化合物及其在制备治疗铁紊乱相关疾病药 物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及噻唑烷酮衍生物及其应用，尤其涉及一种新型噻唑烷酮类化合物及其 在制备治疗铁紊乱相关疾病药物中的应用；属药物化学领域。
【背景技术】
[0002] 铁是机体必须的微量元素，其广泛的参与到机体的生理过程中，如电子传递、DNA 的复制、DNA修复等。在一些疾病中，如β-地中海贫血，遗传性血色素沉着症，丙型肝炎、 酒精性肝病、肾功能亢进等，都伴随着血清铁水平过高，铁调素（hepcidin)表达水平较低 的症状。
[0003] β_地中海贫血是一类严重威胁人类健康的疾病，在我国尤以广东、广西、贵州、海 南等省份发病率较高，在国外以东南亚、地中海周边等国家频发。β_地中海贫血是一类溶 血性贫血，由于β_珠蛋白基因缺失而使得β_珠蛋白链合成不足，最终导致红细胞缺乏及 贫血。
[0004] 随着对地中海贫血发病机制及病理过程的深入研究，当前临床上对于β -地中 海贫血的治疗主要包括：输血以增加血红蛋白；铁螯合将过量铁螯合后从尿液和粪便中排 出；以及造血干细胞移植等方式。在化学药物治疗方面主要有以下2类：
[0005] (1) α肽链合成抑制剂：该类药物主要通过抑制-氨基-酮戊酸酶的合成，从而减 少血红蛋白的合成，此类抑制剂药物主要有异烟肼类。
[0006] (2) γ肽链基因活化剂：该类药物通过将患者已关闭的γ肽链基因激活，让γ肽 链代替β肽链，从而起到功能补偿作用。此类活化剂药物主要有5-氮杂胞苷、羟基脲、丁 酸盐类。
[0007] 遗传性血色病是一类由于基因突变导致器官中铁沉积的遗传性疾病，主要表现为 实质细胞中铁负荷，最终导致器官功能障碍。由于不同基因的突变主要包括六种类型，其中 HH I (HFE)、HH II A (HFE2)、HH II B(HAMP)、HHIII (TFR2)、HH IV (FPN)等都有着相似的机 制，即hepcidin的表达过低而难以调节ferreportin。当前对于遗传性血色病的治疗主要 包括静脉放血及去铁螯合剂。
[0008] 同样，对丙型肝炎和酒精性肝病的研究也都发现其血清中h印cidin水平较低的 症状。因此，在此类疾病中都表现出了 hepcidin低表达的现象，由此提示hepcidin是治疗 该类疾病的潜在的靶点，能有效的提高hepcidin的表达即可缓解相应的症状。
[0009] 新型治疗铁紊乱等疾病的药物在不断的出现，但都存在着相应的缺陷。对于很多 重度的病人来说，目前的治疗方式伴随着很多的并发症及副作用，如疗效不稳定、长期用药 导致骨髓抑制等，其结果是患者难以承受的，因此急需研发具有高疗效，高安全性的治疗上 述铁紊乱相关的疾病的药物。
【发明内容】
[0010] 针对临床需要，本发明的目的在于提供一种新型噻唑烷酮类化合物及其在制备治 疗铁紊乱相关疾病药物中的应用，尤其是在制备治疗地中海贫血药物中的应用。
[0011] 本发明的主要技术构思是：鉴于目前应用的多数治疗铁紊乱的药物都有一定的副 作用。输血容易引起感染、溶血、铁负荷等；针对Y肽链和α肽链的化合物容易引起肝损 伤、胃肠道反应、抑制骨髓增生等；去铁胺造成听力障碍等。
[0012] 在上述的β-地中海贫血、遗传性血色病、丙型肝炎、酒精性肝病等疾病中都表现 出hepcidin表达不足的现象，因此亟待开发以hepcidin为祀点的，能有效刺激hepcidin 表达的药物。hepcidin是肝脏中产生的一类短肽（Christina H. Park. Hepcidin, a urinary antimicrobial peptide sythesized in the liver. The journal of Bio. Chem. 2001276 (I I) : 7806-7810)，可特异性的与膜铁转运蛋白（ferroportin)结合并将 其降解，从而调节胞内的铁水平（Elizabeta Nemeth. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science 306:2090-2093)。因此本发明以 hepcidin 为革巴点（Gardenghi S. Hepcidin as a therapeutic tool to limit iron overload and improve anemia in β -thalassemic mice. J Clin Invest. 2010120(12) :4466-4477)，通过调节肝脏中 hepcidin 的表达水平，间 接调节血清铁的水平来缓解铁紊乱疾病中过量的铁对机体的负荷。
[0013] 本发明利用组合化学、分子生物学、药物化学的方法，将hepcidin作为主要的筛 选靶点，以人肝细胞系（SMMC-7721)为载体，通过体外转入含有hepcidin启动子和荧光素 酶基因的质粒，利用体外高通量的筛选、细胞内源性mRNA的表达、动物暴露实验等获得了 一类能够有效调节hepcidin的新型噻唑烧酮类衍生物。
[0014] 本发明所述的噻唑烷酮类化合物，其化学结构如通式（I)所示：
[0015]
【权利要求】
1. 一种噻唑烷酮类化合物，其化学结构如通式（I)所示： 其中：
R1, R2和R3各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C 1-C6不饱和 烃基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或 未取代的杂芳基、取代或未取代的5-7元杂芳烷基、取代或未取代的5-7元杂环基； 上述芳基或芳烷基中的芳基独立地选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、 取代或未取代的联苯基； 上述5-7元杂芳基或5-7元杂环基含有1-3个氧、硫、氮的杂原子，并任选地被苯基合 并和/或一个或多个取代基所取代；其中所述取代基选自卤素、C1-C6直链或支链饱和或不 饱和烃基、氰基、硝基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、羟基、羟甲基、脲基、硫脲基、^((^-(： 6烷 基）氨基、N，N-(C1-C6烷基）2氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C 1-C6烷氧基、巯基、C1-C6 酰基、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷酰基氨基、N-(C 1-C6烷基）脲基、N-(C1-C6烷基）硫脲基X 1-C6 烷氧基羰基、N- (C1-C6烷基）氨磺酰基、N，N- (C1-C6烷基）2氨磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨 基、N-(C 1-C6烷基）氨基甲酰基、N，N-(C1-C6烷基）2氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰 基和苯基磺酰基。
2. 如权利要求1所述的噻唑烷酮类化合物，其特征在于：所述通式（I)中R1和R2各 自独立地选自取代或未取代的C 1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6不饱和烃基、取代或未取 代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的5-7元杂芳烷 基；通式（I)中R 3独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C 6不饱和烃 基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未 取代的杂芳基、取代或未取代的5-7元杂芳烷基、取代或未取代的5-7元杂环基； 其中：上述芳基或芳烷基中的芳基独立地选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的 萘基；上述5-7元杂芳基含有1-3个氧、硫、氮的杂原子，并任选地被苯基合并和/或一个 或多个取代基所取代；其中所述取代基选自卤素、C 1-C6直链或支链饱和或不饱和烃基、氰 基、硝基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、羟基、羟甲基、脲基、硫脲基、烷基）氨基、N， N- (C1-C6烷基）2氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C 6烷氧基、巯基、C1-C6酰基、C1-C6烷 酰氧基、C 1-C6烷酰基氨基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基。
3. 如权利要求2所述的噻唑烷酮类化合物，其特征在于：所述通式⑴中R1和R2各自 独立地选自取代或未取代的C 1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6不饱和烃基、取代或未取代的 芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的5-7元杂芳烷基； 通式（I)中R 3为氢。
4. 如权利要求3所述的噻唑烷酮类化合物，其特征在于：所述噻唑烷酮类化合物是2， 2-?二取代苯基亚胺基_5R2取代苯基亚甲基-4-噻唑烷酮类化合物。
5. 如权利要求4所述的噻唑烷酮类化合物，其特征在于：所述噻唑烷酮类化合物是如 下结构式的化合物：
6. 权利要求1-5之一所述的噻唑烷酮类化合物在制备诱导肝脏中铁调素（hepcidin) 表达药物中的应用。
7. 权利要求1-5之一所述的噻唑烷酮类化合物在制备治疗地中海贫血药物中的应用。
8. 如权利要求7所述的应用，其特征在于：所述噻唑烷酮类化合物选权利要求4或5所 述的噻唑烷酮类化合物。
9. 一种治疗铁紊乱疾病的药物制剂，其特征在于：所述制剂含有效量的权利要求4或5 所述的噻唑烷酮类化合物和药学上可接受的载体。
【文档编号】A61P7/06GK104370852SQ201410698860
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2014年11月26日 优先权日:2014年11月26日
【发明者】闫兵, 刘思金, 刘寅, 刘静 申请人:山东大学