3-呋喃基-2-氰基-2-丙烯酰胺衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
【专利摘要】本发明公开了具有表皮生长因子受体(EGFR)抑制活性的3-呋喃基-2-氰基-2-丙烯酰胺衍生物及其药学上可接受的盐，其制备方法、包含所述化合物的药物组合物、以及所述化合物在治疗老年痴呆(AD)疾病中的应用。所述新化合物如式I所示，其中R1选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基组成的组；R2选自由烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷芳基、芳烷基和杂芳烷基组成的组；X选自由CH2、NH、O和S组成的组；m、n均为大于等于零的整数。
【专利说明】3-巧喃基-2-霞基-2-丙婦醜胺衍生物及其制备方法、药 物组合物和用途
【技术领域】
[000。 本发明涉及具有表皮生长因子受体巧GFR)抑制活性的3-巧喃基-2-氯基-2-丙 帰醜胺衍生物、制备方法、用途W及药物组合物，另外本发明还涉及3-巧喃基-2-氯 基-2-丙帰醜胺衍生物用于治疗老年痴呆（AD)疾病。
【背景技术】
[0002] 老年痴呆（又称为阿尔茨海默症，AD)是中枢神经系统一种常见的退行性疾病， 病人临床上首先表现为近期记忆力障碍，继而持续性智能衰退，判断推理能力丧失，运动 障碍等。早在1976年，化vies等就发现，AD病人中枢神经元和神经突触特别是参与胆 碱能神经通路的神经元和神经突触存在功能异常和调亡现象。随着分子生物学的发展， 先后发现与 AD 相关的基因有 APP(amyloid precursor protein)、PS1 (presenilin-1)、 PS2 (presenilin-2)、ApoE4和线粒体编码的细胞色素氧化酶I和II等。AD的主要病理改 变是区域性神经元丧失、脑组织萎缩，出现大量的淀粉样斑块（amyloid plaques),亦称老 年斑（Senile Plaque, SF〇和神经纤维缠结（neurofibritary tangles)沉积，在老年斑周 围围绕着营养障碍性轴突、激活的胶质细胞和星形细胞。AD病人痴呆的程度与淀粉样斑 块的发展呈正相关，老年斑的主要成分是目淀粉样肤（目-amyloid P巧tide,目-amyloid protein) -A目42,其分子量约4. 2邸，由39?43个氨基酸残基组成，A目42来自淀粉样前体 蛋白（amyloid precursor protein，APF〇,完整的APP是I型跨膜蛋白，APP进行蛋白水解首 先是在a-secretase或目-secretase的作用下，其胞外区发生裂解，产生sAPPa (soluble APF〇/sAPP 目和 CTFa (C-terminal fra卵ents)/CTF目，y-secretase 剪切 CTFa/CTF目， 生成分子量大小不等的一系列A目和CTFy，大部分PS突变是通过影响y-secretase (PS 可能是y-secretase的组成部分）而导致病因性的A目42生成增加。
[0003] 在进行威胁健康的流行病学调查中，AD在老年性疾病中的关注程度已跃居前位， 成为仅次于也血管病、癌症、脑卒中之后威胁老年人生命健康的高发病。尽管科学家们对 AD进行了多年不懈的研究，但如今该一最常见的痴呆疾病仍旧不能被治愈。目前在市场上 销售的AD治疗药仅能改善AD患者的症状，延缓疾病的发展，但是不能阻止或者逆转疾病进 程。因此，针对AD疾病的发病原因，而不是症状的新作用机制的新药开发仍是国内外制药 公司努力的重点方向。
[0004] A目42在AD的发生发展中起着关键作化当前针对A目42代谢和毒性的深入研究 为AD治疗提供了广泛的药物潜在祀点。ZH0NG Yi在W02012/103282中报道了利用转基因 果虫电和双转基因小鼠筛选出了一个治疗阿尔茨海默病的优选祀点一表皮生长因子受体 巧GFR)。抑制EGFR可改善在转基因果禍和小鼠中A目42诱导的早期记忆丧失，药理活性筛 选数据显示，临床上已使用的EGFR抑制剂（如吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、卡奈替尼） 和在研 EGFR 抑制剂（如 E邸-569、化-387785、HKI-272、BIBW 2992、HKI-357、ZD-6474、AEE 788、化647、BMS-599626、IPI-504、17-AAG、JKF-006、JKF-011、JKF-027、GJ-06、GJ-06-1、 GJ-12、GJ-12-1)在治疗A目42表达的转基因果禍和双转基因小鼠的A目诱导的记忆丧失 中有效。专利中筛选出H个疗效较优的化合物JKF-006、JKF-011、JKF-027。
[0005]
【权利要求】
1. 式I的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1选自由H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基组成的组；R2选自 由烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷芳基、芳烷基和杂芳烷基组成的组；X为（CH2)n 或（CH2)nY，其中η为大于等于零的整数，Y为NH、O或S;m为大于等于零的整数。
2. 根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中η为0、1、2、3、4或5。
3. 根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0、1、2、3、4或5。
4. 根据权利要求1-3任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自H、甲基、乙 基。
5. 根据权利要求1-3任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自由C6-C15的 芳基、C6-C15的杂芳基、C6-C15的烷芳基、C6-C15的芳烷基和C6-C15的杂芳烷基组成的组。
6. 根据权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自卤代苯基， --........,CH2,.........其中ρ为 0-5 的整数。
7. 根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自对氟代苯基、对氯代 苯基、对溴代苯基。
8. 根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中ρ为0，1，2, 3。
9. 根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
10. -种药物组合物，所述药物组合物包括一种或多种权利要求1-9的化合物或其药 学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的添加剂。
11. 权利要求1-9任一项的化合物或其药学上可接受的盐、权利要求10的药物组合物 在制备下述药物中的应用： (1) 治疗或预防阿尔茨海默病或老年痴呆症； (2) 治疗或预防神经系统退行性疾病； (3) 改善认知功能障碍或学习记忆能力减退； (4) 抑制表皮生长因子EGFR或Aβ42细胞毒性； (5) 治疗或预防血管性痴呆或血管性认知障碍； (6) 治疗或预防胆碱能神经元退行性病变。
12. -种制备权利要求1-9任一项的化合物或其药学上可接受的盐的方法，包括以下 步骤： 步骤I:在有机溶剂（1)中，将氰基乙酸与化合物（2)在缩合剂的存在下发生酰胺化反 应，得到化合物（3); 所述有机溶剂（1)选自由甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三 氯甲烷、四氯化碳、乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷、甲基环己烷和正庚 烷，及任意比例的组合组成的组； 所述缩合剂选自由N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、1-羟基苯并三氮唑、2- (7-偶氮苯并 三氮唑）-N，N，N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N'-四甲基脲六氟 磷酸酯、双（2-氧代'-3-噁唑烷基）次磷酰氯、IH-苯并三唑-1-氧基三（1-吡咯烷基）膦 六氟磷酸盐、1，3-二环己基碳二亚胺、N，N'-羰基二咪唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基） 碳化二亚胺、N，Ν' -N，N'-二异丙基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶及其组合组成的组； 步骤2 :在有机溶剂（2)中，将所述化合物（3)与化合物（4)在催化剂的存在下进行缩 合反应制备通式I的化合物； 所述有机溶剂（2)选自由水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、二甲基甲酰 胺（DMF)、二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氧六环、乙 腈、丙腈、丙酮，及任意比例的组合组成的组； 所述催化剂选自由磷酸钾、磷酸钠、氟化钾、氟化钠、氯化锌、氯化钾、氯化钠、溴化钠、 溴化钾、碘化镉、碘化钾、碘化钠、氯化三乙基苄基铵、溴化十六烷基三甲铵、碘化四丁基铵、 1-甲基哌嗪、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钙、二甲胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、哌 啶、吡啶、1，8-二氮杂二环[5. 4.0]i^一碳-7-烯、1，5-二氮杂二环[4. 3.0]壬-5-烯、四 丁基氢氧化铵及其组合组成的组。 其中，化合物⑵SR2NH2，化合物（3) 化合物（4)为1 R1选自由HX1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基组成的组；R2选自由烷基、 环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷芳基、芳烷基和杂芳烷基组成的组；X为（CH2)η或（CH2) ηΥ，其中η为大于等于零的整数，Y为NH、O或S;m为大于等于零的整数。
13. -种用于制备权利要求1-9任一项的化合物或其药学上可接受的盐的中间体，其 特征在于，具有式（4)的结构
其中R1选自由HX1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基组成的组；X为（CH2)η或（CH2)nY，其中η为大于等于零的整数，Y为ΝΗ、0或S;m为大于等于零的整数。
14. 权利要求13所述的中间体，其特征在于，其中R1选自H、甲基；X为（CH2)η或（CH2) ηΥ，其中η为 0、1、2、3、4 或 5,Y为ΝΗ、0 或S;m为 0、1、2、3、4 或 5。
15. -种制剂、药品、保健品、组合物或试剂盒，其特征在于，活性成分为权利要求1-9 任一项的化合物。
【文档编号】A61P25/28GK104447640SQ201410714845
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年12月1日 优先权日:2013年12月2日
【发明者】冯泽旺, 贾健欢, 刘岩, 王振国, 赵宣 申请人:北京键凯科技有限公司