一种胺基取代Bouchardatine衍生物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种胺基取代Bouchardatine衍生物及其制备方法和应用，所述衍生物结构式如式(I)所示：其中：R为-(CH2)nR1，n＝0、1、2、3或4；R1为取代苯基、杂环基、取代氨基、C1-6的脂肪烷基、C3-6环烷基或羟基；本发明提供的胺基取代Bouchardatine衍生物能够显著阻断前脂肪细胞3T3-L1的分化成脂过程，减少3T3-L1脂肪细胞内的脂质及HepG-2细胞内胆固醇含量，具有抗肥胖症及减轻脂肪肝生成效果。
【专利说明】-种胺基取代Bouchardat i ne衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[000。 本发明涉及Bouchardatine【技术领域】，更具体地，涉及一种胺基取代 Bouchardatine衍生物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 服胖症，一类与多种代谢类型疾病的密切相关的新型疾病。服胖症的发生是由于 机体能量代谢失衡而介导机体代谢奈乱的过程。当机体摄入的能量多余机体消耗的能量， 富余的能量则W脂肪的形式储存于体内，促进服胖症的发生。目前，世界卫生组织对服胖的 判定均是基于身体质量指数炬ody Mass Index, BMI)，即BMI > 30kg/m2时则定义为服胖。 随着物质生活水平的提高，服胖症发生率的增多，服胖症的发病机制研究W及服胖症的治 疗药物研究，受到科学研究者们广泛重视。
[0003] 目前，全球服胖人口正处于急剧增加的阶段，其中W青少年为主（18岁W下）。据 世界卫生健康组织统计，2011年青少年服胖人口数目达12亿，约占10% ;2012年青少年服 胖人口数则增至15亿；2013年，该项数值则升至17亿。而在中国，近几年来我国服胖人口 的增长速率等同于欧美等国家过去30年的增长速率，主要W青少年为主（<18岁）。在全 球服胖症广泛存在的情形下，针对服胖症的有效治疗药物研发则相对滞后。曾获准用于治 疗服胖症的药物西布曲明和奧利司他均存在严重的副作用，前者已遭退市，后者市场前景 堪忧。而目前世界范围内可供选择的抗服胖症药物很少。临床上采用药物的主要有中枢神 经类药物如盐酸劳卡色林，去甲肾上腺素再摄取抑制剂如盐酸芬特明/盐酸芬特明-巧化 醋复方胶囊剂等。上述药物临床使用表明，抗服胖效果有限，药物副作用明显，限制了抗服 胖药物的使用。因此，研究开发药效更好，安全性更高的抗服胖药物已成为目前研究热点之 〇
[0004] 研究表明，服胖症的形成主要是由于机体内代谢奈乱导致脂肪过度形成，并抑制 脂肪动员氧化分解能力。脂肪的形成主要是两方面因素共同作用的结果：1)糖脂代谢平衡 破坏，合成代谢增强，分解代谢减弱；2)分化调控因子诱导多潜能/单能干细胞定向分化形 成脂肪细胞，如表皮成纤维细胞；因此，抑制脂肪细胞分化或促进糖脂分解代谢，从而减少 脂质累积，是发展抗服胖症药物的主要基本策略。
[0005] 天然产物Bouchardatine作为一类目-剛巧唾哇晰丽生物碱，是从植物 Bouchardatia neurococca分离得到，其结构为唾哇晰丽的2-位与剛B朵的2-位相连构成。 现代研究表明，Bouchardatine具有广泛的生理活性，如抗癌、抗病毒、抗结核等。
[0006] 发明人研究发现，Bouchardatine在一定浓度下能抑制脂肪酸合成如10 y M浓度 下脂质含量约降低23 %。因此，我们基于Bouchardatine碱结构进行剛巧结构的3位修饰， 期望合成得到抗服胖效果更好、毒性更小的先导化合物。
【发明内容】
[0007] 发明人发现，天然产物Bouchardatine具有一定的抑制脂肪细胞分化和脂质蓄积 的活性，是一个具有潜在发展前景的抗服胖症药物先导结构。发明人在Bouchardatine结 构基础上进行了修饰和优化研究。主要是将8号位的酵基与链状结构特点的胺或者芳香胺 反应得到希夫碱，目的是提高目标化合物与作用祀点的相互作用能力和对相关通路的化学 干预效果，改善化合物的水溶性和生物利用度等成药性质。
[0008] 本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种胺基取代Bouchardatine衍生 物。
[0009] 本发明还提供上述衍生物的制备方法W及应用。
[0010] 本发明通过W下的技术方案实现上述技术目的：
[0011] 本发明提供了一种胺基取代Bouchardatine衍生物，结构式如式（I)所示：
[0012]
【权利要求】
1. 一种胺基取代Bouchardatine衍生物，其特征在于，结构式如式（I)所示： 其中：尺为-⑴抑义，]! =。、^、；^^*;
R1独立地选自： (1) 被1个或多个R2取代的取代苯基； (2) 五元或六元含氮或含氮氧杂环基； (3) 被1个或多个R3取代的取代氨基； (4) Cp6脂肪烧基或C3_6环烧基； (5) 羟基； (6) 氢； R2独立地选自： (1) 被1个或多个R4取代的取代氨基； (2) 卤基； (3) Cp3脂肪烧基； ⑷氢； ^为Cp4脂肪烧基； R4为CV3直链烷基。
2. 如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述R1独立地选自： (1) 被1个或多个R2取代的取代苯基； (2) 五元或六元含氮或含氮氧杂环基； (3) 被1个或多个R3取代的取代氨基； (4) Cp6脂肪烧基或C3_6环烧基； (5) 羟基； (6) 氢； R2独立地选自： (1) 被1个或多个R4取代的取代氨基； (2) 氯基； (3) Cp3脂肪烧基； ⑷氢； ^为Cp4脂肪烧基； R4为CV3直链烷基。
3. 如权利要求1或2所述的衍生物，其特征在于，所述R1独立地选自： (1)被1个馬取代的取代苯基； (2) 吗啡啉基，吡咯基，甲基哌嗪基，哌啶基； (3) N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基； (4) Cp4脂肪烧基或环戊基； (5) 羟基； (6) 氢； R2独立地选自： (1) N，N-二甲基氨基或N，N-二乙基氨基； (2) 氯基； (3) Cp3脂肪烧基； ⑷氢。
4. 如权利要求1、2或3所述的衍生物的制备方法，其特吨步骤如下： 51 :邻氨基苯甲酰胺与原丙酸三乙酯反应得到化合物 52 :化合物1经溴化后得到化合物2
53 :化合物2再与苯肼经取代、消除反应生成亚胺，然后再与一分子苯肼反应生成化合 物3
54 :化合物3经PPA催化的Fischer反应得到含有吲哚环结构特征的化合物
S5:化合物4再与DMSO-H2O及乙酸铵反应，并在吲哚的3-位引入甲酰基得到化合物
S6:将化合物5与不同的胺反应生成希夫碱，得到所述胺基取代Bouchardatine衍生 物。
5. 如权利要求4所述的衍生物的制备方法，其特征在于，所述S3步骤中化合物2与苯 肼反应的摩尔比为1:3?5。
6. 如权利要求4所述的衍生物的制备方法，其特征在于，所述S5步骤中反应采用氮气 保护进行。
7. 如权利要求4所述的衍生物的制备方法，其特征在于，所述S5步骤中乙酸铵与化合 物4反应的摩尔比为2?6 :1，所述DMSO-H2O溶液中DMSO与H2O的体积比为10?20:1。
8. 如权利要求1至3任意一项权利要求所述的衍生物在制备抗肥胖症和减轻脂肪肝生 成的药物中的应用。
9. 如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物还包括和其药学上可接受的盐或 载体。
10. 如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬 浮剂或乳剂。
【文档编号】A61P1/16GK104447702SQ201410738079
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年12月4日 优先权日:2014年12月4日
【发明者】黄志纾, 叶冀明, 刘宏, 饶勇, 陈迎春, 高琳, 余宏, 古练权 申请人:中山大学