一种Bouchardatine和Bouchardatine衍生物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】一种Bouchardatine和Bouchardatine衍生物在制备抗肥胖症和减轻脂肪肝生成的药物中的应用；所述Bouchardatine和Bouchardatine衍生物结构式如式(I)所示：所述R为-(CH2)n R1，R1为取代苯基、杂环基或取代氨基；n＝0、1、2或3。本发明提供的Bouchardatine和Bouchardatine衍生物能够显著抑制前脂肪细胞3T3-L1的分化，从而减少3T3-L1脂肪细胞内的脂质累积；并且能够减少油酸钠诱导的人肝癌细胞内脂质的积累，具有降低动物细胞甘油三酯水平和抗肥胖症及减轻脂肪肝生成的效果。
【专利说明】-种Bouchardat i ne和Bouchardat i ne衍生物及其制备方 法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及Bouchardatine【技术领域】，更具体地，涉及一种Bouchardatine和 Bouchardatine衍生物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 肥胖症，作为一类新陈代谢类疾病，与多种其它的代谢类疾病的发生发展存在密 切联系，如2型糖尿病、动脉粥样硬化、高血压等。研究表明，肥胖症的形成，是由于机体外 源性能量摄入超过机体能量消耗，富余的能量以甘油三酯的形式进行储存，介导机体代谢 紊乱的过程。目前，世界卫生组织对肥胖的判定均是基于身体质量指数（Body Mass Index， BMI)，即BMI > 30kg/m2时则定义为肥胖。随着全球经济的发展，肥胖症及其并发症已成为 严重影响人类健康的世界性公共卫生问题。
[0003] 据世界卫生健康组织统计，2011年全世界肥胖人口比率达30%，其中青少年（18 岁以下）人口数目达12亿，约占10% ;2012年，青少年肥胖人口数则增至15亿；2013年， 该项数值则升至17亿。而在中国，近十年来我国肥胖人口的增长速率等同于欧美等国家过 去30年的增长速率。在世界肥胖人口数目逐渐增多的情况下，针对肥胖症的有效治疗药物 研发则相对滞后。目前世界范围内可供选择的抗肥胖症药物很少。目前临床应用的主要有 去甲肾上腺素再摄取抑制剂盐酸芬特明/盐酸芬特明-托吡酯复方胶囊剂，脂酶抑制剂奥 利司他，以及中枢神经类药物盐酸劳卡色林等。上述药物在使用过程中，抗肥胖效果有限， 副作用明显，限制了抗肥胖药物的使用。因此，研究开发药效更好，安全性更高的抗肥胖药 物已成为目前研究热点之一。
[0004] 研究表明，肥胖症的形成主要是由于脂肪的过度形成以及脂肪氧化消耗能力减弱 所致。脂肪的形成主要是两方面因素共同作用的结果：1)多能/单能干细胞在特定生长因 子的诱导下定向分化形成脂肪细胞；2)脂肪细胞内甘油三酯不断累积，形成成熟的脂肪细 胞。因此，抑制脂肪细胞分化或促进脂肪氧化消耗，从而减少脂质累积，是发展抗肥胖症药 物的基本策略。
[0005] 天然产物Bouchardatine作为一类β - Π 引哚喹唑啉酮生物碱，其结构为喹唑啉酮 的2_位与卩引哚的2_位相连构成。Bouchardatine从Bouchardatia neurococca分离得到， 现代研究表明，Bouchardatine具有抗癌、抗病毒、抗结核等多种生物活性，但未见其在抗肥 胖症及减轻脂肪肝中的应用。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种Bouchardatine和 Bouchardatine 衍生物。
[0007] 本发明还提供了上述Bouchardatine和Bouchardatine衍生物的制备方法以及应 用，本发明所述的Bouchardatine和Bouchardatine衍生物具有抗肥胖效果好、毒性小、能 够减少细胞内脂质累积、降低动物细胞甘油三酯水平等优点，在制备预防和治疗与抗肥胖 症及减轻脂肪肝相关疾病的药物上有广阔的应用空间。
[0008] 发明人发现，天然产物Bouchardatine具有一定的抑制脂肪细胞分化和蓄积的活 性，是一个具有潜在发展前景的抗肥胖症药物先导结构。发明人在Bouchardatine结构基 础上进行了修饰和优化研究。主要是从5号位引入具有链状结构特点的胺基，目的是提高 目标化合物与作用靶点的相互作用能力和对相关通路的化学干预效果，改善化合物的水溶 性和生物利用度等成药性质。
[0009] 本发明通过以下的技术方案实现上述技术目的：
[0010] 本发明提供了一种 Bouchardatine 和 Bouchardatine 衍生物，所述 Bouchardatine 和Bouchardatine衍生物结构式如式（I)所示：
[0011]
【权利要求】
1. 一种Bouchardatine和Bouchardatine衍生物在制备抗肥胖症和减轻脂肪肝生成的 药物中的应用； 所述Bouchardatine和Bouchardatine衍生物结构式如式（I)所不：
其中：R 为-(CH2)n R1,!! = 0、1、2 或 3 ; 所述R1独立地选自： (1) 被1个或多个R2取代的取代苯基； (2) 吗啡啉基或哌啶基； (3) N，N-二甲基氨基或N，N-二乙基氨基； R2独立地选自： (1) 氟基； (2) 甲氧基； (3) 硝基。
2. -种根据权利要求1所述的Bouchardatine和Bouchardatine衍生物的制备方法， 其特征在于，合成步骤如下： 51 :将邻氨基苯甲酰胺与原丙酸三乙酯反应得到化合狻 52 :将Sl步骤中所得化合物1溴化后得到化合物：
53 :将S2步骤中所得化合物2与苯肼经取代、消除反应后先生成亚胺，然后再生成化合 物3
S4 :将S3步骤中所得化合物3经PPA催化的Fischer反应得到含有吲哚环结构特征的 化合物4
S5:将S4步骤中所得化合物4与DMSO-H9O及乙酸铵反应，并在吲哚的3-位引入甲酰 基得到化合物5,即所述Bouchardatin
S6:将S5步骤中所得化合物5中喹唑啉酮的羰基进行氯代，得到化合物 6
S7:将S6步骤中所得化合物6与不同的胺类化合物反应，得到所述Bouchardatine衍 生物。
3. 如权利要求2所述的Bouchardatine和Bouchardatine衍生物的制备方法，其特征 在于，所述S3步骤中化合物2与苯肼反应的摩尔比为1:3?5。
4. 如权利要求2所述的Bouchardatine和Bouchardatine衍生物的制备方法，其特征 在于，所述S5步骤中反应采用氮气保护进行。
5. 如权利要求2所述的Bouchardatine和Bouchardatine衍生物的制备方法，其特征 在于，所述S5步骤中乙酸铵与化合物4反应的摩尔比为2?6 :1，所述DMSO-H2O溶液中DMSO 与H2O的体积比为10?20:1。
6. -种根据权利要求2至5任意一项权利要求制备得到的Bouchardatine和 Bouchardatine 衍生物。
7. 根据权利要求6所述的Bouchardatine衍生物，其特征在于，所述Bouchardatine衍 生物结构式如式（Π )所示：
其中：R 为-(CH2)n R1,!! = 0、1、2 或 3 ; 所述R1独立地选自： (1) 被1个或多个R2取代的取代苯基； (2) 吗啡啉基或哌啶基； (3) N，N-二甲基氨基或N，N-二乙基氨基； R2独立地选自： (1) 氟基； (2) 甲氧基； (3) 硝基。
8. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包括和其药学上可接受的盐 或载体。
9. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、 悬浮剂或乳剂。
【文档编号】A61K31/5377GK104367575SQ201410738124
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2014年12月4日 优先权日:2014年12月4日
【发明者】黄志纾, 叶冀明, 刘宏, 饶勇, 陈迎春, 高琳, 余宏, 古练权 申请人:中山大学