噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一类噁唑烷酮类化合物、及其在制备预防和治疗血栓栓塞病症的药物中的应用。特别的，本发明涉及通式(I))所示的化合物，其中或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，各变量如说明书所定义。本发明还涉及通式(I)所示的化合物其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药的盐作为药物的用途，尤其是作为用于预防和治疗血栓栓塞病症的药物的用途。
【专利说明】腰性烧酬类化合物及其在药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物领域，具体设及一种新的曠挫烧酬类化合物、药物组合物，及其作 为制备药物的用途，特别是作为用于制备因子Xa抑制剂的药物的用途和用于治疗血栓栓 塞病症的用途。
【背景技术】
[0002] 活化的Xa因子的主要的实际作用是通过对凝血酶的限制性蛋白水解产生凝血 酶，Xa因子在血液凝固最终的一般通路中占据着中屯、位置，其联系着内在的和外在的活化 机制。凝血酶是产生血纤维蛋白凝块的通路中的最终的丝氨酸蛋白酶。通过形成凝血酶原 复合物狂a因子、因子V、Ca"化及磯脂）来放大凝血酶由其前体的生成。一个Xa因子分子 可 W 产生 138 个凝血酶分子巧 lodi, a., Varadi,K. : Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa- factor VIII complex:Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617-629)， 所W在对凝血系统中的干扰中抑制Xa因子可能比使凝血酶失活更有效。
[0003] 因此，需要有效和特异的Xa因子抑制剂来作为潜在的有价值的治疗剂W治疗血 栓栓塞病症。本发明设及新的Xa因子抑制剂；优选地具有改善的药理学特性；更优选地具 有更高的Xa因子抑制活性和更好的选择性讯/或优选地具有W下优势和改善的特性，但 不限于，药学特性（如溶解度、渗透性和对持续释放配方的适应性）、剂量需求（如较低的 剂量和/或一天一次的剂量）、降低W峰谷表征的血液浓度的因素（如清除率和/或分布 体积）、增加活性药物浓度的因素（如蛋白结合、分布体积）、降低临床药物间相互作用的倾 向的因素（如细胞色素P450酶抑制或诱导）、降低不利副作用的可能性的因素（如丝氨酸 蛋白酶之外的药理学选择性、可能的化学或代谢反应性、W及有限的CNS渗透性）和改善生 产成本或者可行性的因素（如合成的难度、手性中屯、的数目、化学稳定性W及操作的简便 性）。
【发明内容】
[0004] 本发明提供一种曠挫烧酬类化合物，或其药物组合物，可W有效治疗与抑制因子 Xa相关的血栓栓塞性疾病。
[0005] 一方面，本发明设及一种曠挫烧酬化合物，其为如式（I)所示的化合物，或式（I) 化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药 学上可接受的盐或前药，
[0006]
【权利要求】
1. 一种化合物，具有如式（I)所示的化合物，或式（I)化合物的立体异构体、几何异构 体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药， 其中，X1为氢、氟、氯、溴或碘；和
R为5元或6元饱和杂环基，其中所述5元或6元饱和杂环基可任选地被1个或2个选 自氧代（=〇)的取代基所取代。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中R为以下子结构：
其中，各X独立地为-CH2-或-C( = 0)-; 各Y独立地为-CH2-、-0-或-NH-;和 各m为0或1。
3. 如权利要求1所沭的化合物，其中 R为以下子结7
4. 根据权利要求1-3任一项所述的化合物，包含以下其中之一的结构，或其立体异构 体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或 前药，
5. -种药物组合物，包含权利要求1-4任一项所述的化合物，及其药学上可接受的载 体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其任意的组合。
6. -种权利要求1-4任一项所述的化合物或权利要求5所述的药物组合物在制备预 防、处理、治疗或减轻患者血栓栓塞性疾病的药物中的用途。
7. 根据权利要求6所述的用途，其中所述血栓栓塞性疾病为心肌梗塞、心绞痛、再阻塞 和血管形成术或主动脉冠状功脉分流术后的再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉 闭塞性疾病、肺栓塞或深静脉血栓形成。
8. 根据权利要求7所述的用途，所述用途为权利要求1-4任一项所述的化合物或权利 要求5所述的药物组合物用于制备治疗弥散性血管内凝血（DIC)的药物的用途。
9.根据权利要求7所述的用途，所述用途为权利要求1-4任一项所述化合物或权利要 求5所述的药物组合物用于制备抑制因子Xa的药物的用途。
【文档编号】A61K31/4545GK104447729SQ201410740212
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年12月5日 优先权日:2014年12月5日
【发明者】郑金付, 文亮, 张瑾, 吴守涛, 袁小凤, 林润锋, 王晓军, 左应林, 张英俊 申请人:广东东阳光药业有限公司