一种瑞格列奈片及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种瑞格列奈片剂及其制备方法，本发明采用湿法制粒工艺，使用磷酸氢钙、微晶纤维素和预胶化淀粉作为填充剂，将葡甲胺和泊洛沙姆与聚维酮一起配成粘合剂进行湿法制粒，使得制备的瑞格列奈片含量均匀，释放良好，与现有技术相比，本发明的湿法制粒方法，解决了制备工艺过程中含量不均匀，溶出度低的问题，同时所制备的制剂的溶出度及稳定性与原研对照药一致，保证了药品质量。
【专利说明】一种瑞格列奈片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种瑞格列奈片剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 药物治疗是糖尿病治疗的主要方法，主要包括口服降糖药治疗和胰岛素治疗。其 中化药在口服降糖药中占主导地位，主要有：磺脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑 烷二酮类、促胰岛素分泌剂等。
[0003] 瑞格列奈（repaglinide)是氨基乙酰基苯甲酸衍生物，本品与胰岛β细胞膜外依 赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭，钙通道开放，钙离子内流， 是一种新型的胰岛素促分泌剂，被称为"膳食葡萄糖调节剂"。
[0004] 主要用于饮食控制及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病（非胰岛素依赖 性）患者。瑞格列奈片可与二甲双胍合用。与各自单独使用相比，二者合用对控制血糖有协 同作用。瑞格列奈对2型糖尿病是一种安全、有效的药物，可以显着降低空腹及餐后血糖、 糖化血红蛋白，对体重无明显的影响。不良反应及低血糖发生率低。
[0005] 瑞格列奈（Repaglinide)由诺和诺德制药有限公司于由德国诺和诺德公司于 1998年在美国率先上市的治疗Π型糖尿病的一线口服降糖药。
[0006] W00121159公开了一种瑞格列奈或那格列奈与其他治疗糖尿病的药物的联合用药 物，用于预防和治疗2型糖尿病及与糖尿病相关的疾病或疾患。此专利还保护了那格列奈 和药物上可接受的载体的组合物及其制备方法。
[0007] 专利CN 101548972 B公开了一种含有瑞格列奈的固体药物组合物的口崩片处方 和制备方法，采用直接压片法或湿法制粒法，未进行含量均匀度研究。
[0008] 专利CN 102357085 A公开了一种稳定的瑞格列奈普通片的制备方法，制粒过程采 用将瑞格列奈加入粘合剂溶液中，再与填充剂经流化床顶喷制粒，工艺复杂需要流化床设 备。
[0009] 专利CN 102743354 A公开了一种制备工艺，在瑞格列奈制剂中，采用固体自乳化 技术制成的制剂，用以提高药物稳定性。但是微乳的形成和吸收机制还需要进一步研究。 [0010] 现有瑞格列奈片的报道，多采用特殊工艺，工艺复杂，操作困难，质量稳定性差，溶 出度低。
[0011] 本发明人检测了市场上购买的瑞格列奈片，溶出度30分钟均小于80%，经过3个 月的稳定性实验，有关物质含量均1?于1.4%，
[0012] 本发明人经过研究发现，瑞格列奈原料粘合性差，但微粉化程度比较高，使用湿法 制粒可解决粘合性差的问题，但难以充分利用其微粉化的优势，特别是常规粘合剂的使用， 使溶出度无法提高，难以提高产品质量，为此，本发明人对粘合剂进行了研究，意外的发现， 使用葡甲胺，泊洛沙姆，聚维酮配成一种复合粘合剂制粒，可以达到30分钟溶出达到80% 以上，解决了现有技术存在的问题。
【发明内容】
[0013] 本发明提供一种质量可靠、稳定性好的瑞格列奈片剂。
[0014] 本发明所述瑞格列奈片，由如下重量百分比的原辅料制成：
[0015] 瑞格列奈0· 5?2. 1%、
[0016] 磷酸氢钙重量22?28%、
[0017] 微晶纤维素重量为49?55%、
[0018] 预胶化淀粉重量为10?55%、
[0019] 交联羧甲基纤维素纳重量为1?8%、
[0020] 聚维酮重量为3?7%、
[0021] 葡甲胺重量为0.5?3%、
[0022] 泊洛沙姆重量为0· 5?3%、
[0023] 黄氧化铁重量为0· 1?0· 5%、
[0024] 红氧化铁重量为0· 1?0· 5%、
[0025] 硬脂酸镁重量为0· 5?2%。
[0026] 优选的，本发明的瑞格列奈片剂，由如下重量百分比的原辅料制成：
[0027] 瑞格列奈0· 5?2. 1%、
[0028] 磷酸氢钙25%、
[0029] 微晶纤维素49?53%、
[0030] 预胶化淀粉10%、
[0031] 交联羧甲基纤维素纳5.5%、
[0032] 聚维酮5%、
[0033] 葡甲胺2%、
[0034] 泊洛沙姆1.5%、
[0035] 黄氧化铁0.25%、
[0036] 红氧化铁0.25%、
[0037] 硬脂酸镁0.5%。
[0038] 本发明另一个目的在于提供瑞格列奈片的制备方法，步骤如下：
[0039] 1)将原料药及辅料微晶纤维素、磷酸氢钙、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、硬 脂酸镁、着色剂等分别过60目筛，备用。
[0040] 2)着色剂与交联羧甲基纤维素钠、瑞格列奈原料药及预胶化淀粉混合；混匀后加 入磷酸氢钙以及1/3量的微晶纤维素于三维运动混合机混合5至10分钟，将处方量中剩余 部分微晶纤维素放入三维运动混合机中混合30分钟。
[0041] 3)取处方量葡甲胺、聚维酮、泊洛沙姆于纯化水中，按聚维酮：纯化水= 10:90 (W:W)的比例配置成10%的溶液作为粘合剂。
[0042] 4)预混好的物料及粘合剂置于高效湿法制粒机，过20目筛网进行制粒。进风温 度60°C，干燥终点水分不超过3%，干燥终点根据水分测定结果确定。干燥结束，收料。整 粒采用24目筛网。
[0043] 5)将整粒后的干颗粒、硬脂酸镁于三维运动混合机中，加入硬脂酸镁混合5分钟 混合后的物料加入高速旋转压片机料斗中，调节适宜的片重和适宜的压力压片即得。
[0044] 其中，所述着色剂为黄氧化铁和红氧化铁。
[0045] 本发明的配方组成是经过筛选获得的，筛选过程如下：
[0046] 优选的，本发明的瑞格列奈片剂，由如下重量百分比的原辅料制成：
[0047] 配方1，瑞格列奈1%、微晶纤维素49%、磷酸氢钙25%、预胶化淀粉10%、交联羧 甲基纤维素钠5. 5%、聚维酮5%、泊洛沙姆188 (F68) 1.5%、葡甲胺2%、硬脂酸镁0.5%、黄 氧化铁0. 25 %、红氧化铁0. 25 %。
[0048] 配方2,瑞格列奈1%、微晶纤维素55%、磷酸氢钙25%、预胶化淀粉10%、交联羧 甲基纤维素钠5%、聚维酮3%、硬脂酸镁0. 5%、黄氧化铁0. 25%、红氧化铁0. 25%。
[0049] 配方3,瑞格列奈1%、微晶纤维素57%、磷酸氢钙25%、预胶化淀粉10%、交联羧 甲基纤维素钠5%、泊洛沙姆188 (F68) 1. 5%、硬脂酸镁0. 5%。
[0050] 配方4,瑞格列奈1 %、微晶纤维素56. 5%、磷酸氢钙25%、预胶化淀粉10%、交联 羧甲基纤维素钠5%、葡甲胺2%、硬脂酸镁0. 5%。
[0051] 配方5,瑞格列奈1 %、微晶纤维素53. 5%、磷酸氢钙25%、预胶化淀粉10%、交联 羧甲基纤维素钠5 %、淀粉浆5 %、硬脂酸镁0. 5 %。
[0052] 以片剂多项指标进行筛选实验，结果如下：
[0053]
【权利要求】
1. 一种瑞格列奈片剂，其特征在于，由如下重量百分比的原辅料制成：瑞格列奈〇. 5? 2. 1 %、磷酸氢钙22?28%、微晶纤维素49?55%、预胶化淀粉49?55%、交联羧甲基纤 维素纳1?8%、聚维酮3?7%、葡甲胺0.5?3%、泊洛沙姆0.5?3%、黄氧化铁0. 1? 0. 5%、红氧化铁0. 1?0.5%、硬脂酸镁0.5?2%。
2. 根据权利要求1的瑞格列奈片剂，其特征在于，由如下重量百分比的原辅料制成： 瑞格列奈〇. 5?2. 1 %、磷酸氢钙25%、微晶纤维素49?53%、预胶化淀粉10%、交联羧 甲基纤维素纳5. 5%、聚维酮5%、葡甲胺2%、泊洛沙姆1. 5%、黄氧化铁0. 25%、红氧化铁 0? 25%、硬脂酸镁0? 5%。
3. 根据权利要求1的瑞格列奈片剂，其特征在于，由如下重量百分比的原辅料制成： 瑞格列奈1%、微晶纤维素49%、磷酸氢钙25%、预胶化淀粉10%、交联羧甲基纤维素钠 5. 5 %、聚维酮5%、泊洛沙姆188 1. 5%、葡甲胺2%、硬脂酸镁0. 5%、黄氧化铁0. 25%、红 氧化铁0. 25%。
4. 根据权利要求1所述的瑞格列奈片剂的制备方法，其特征在于，步骤如下：1)将原料 药及辅料微晶纤维素、磷酸氢钙、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、着色剂等分 别过60目筛，备用， 2) 着色剂黄氧化铁、红氧化铁与交联羧甲基纤维素钠、瑞格列奈原料药及预胶化淀粉 混合；混匀后加入磷酸氢钙以及1/3量的微晶纤维素于三维运动混合机混合5至10分钟， 将处方量中剩余部分微晶纤维素放入三维运动混合机中混合30分钟， 3) 取处方量葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆于纯化水中，制成粘合剂， 4) 预混好的物料及粘合剂置于高效湿法制粒机，过20目筛网进行制粒，进风温度 60°C，干燥终点水分不超过3%，干燥终点根据水分测定结果确定，干燥结束，收料，整粒采 用24目筛网， 5) 将整粒后的干颗粒、硬脂酸镁于三维运动混合机中，加入硬脂酸镁混合5分钟后的 物料加入高速旋转压片机料斗中，调节适宜的片重和适宜的压力压片即得。
【文档编号】A61K47/04GK104434840SQ201410757582
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年12月10日 优先权日:2014年12月10日
【发明者】袁淑杰, 杨新春, 徐岩, 李郑武, 王 忠, 李金花, 刘磊, 朱红杰, 赵金龙 申请人:哈药集团技术中心