一种注射用头孢唑肟钠脂质体组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种注射用头孢唑肟钠脂质体组合物及其制备方法，该头孢唑肟钠脂质体包括头孢唑肟钠、磷脂、胆固醇和柠檬酸盐缓冲液，其中，磷脂∶胆固醇质量比为1.5-2∶1。本发明提供的头孢唑肟钠脂质体组合物，具有稳定性优、包封率高、渗漏低等优势，适合于工业化生产。
【专利说明】一种注射用头孢唑肟钠脂质体组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及到了一种注射用头孢唑肟钠脂质体组合物及 其制备方法。 技术背景
[0002] 头孢唑肟钠，化学名称为：[6R- [6a，7b (Z) ]] -7 [ [2，3-二氢-2-亚氨基-4-噻唑 基）（甲氧亚氨基）乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧 酸钠盐，分子式C13H12N5NaO 5S2，分子量405. 38。
[0003] 头孢唑肟钠属第三代头孢菌素，具广谱抗菌作用，对多种革兰阳性菌和革兰阴性 菌产生的广谱内酰胺酶（包括青霉素酶和头孢菌素酶）稳定，对大肠埃希菌、肺炎克雷伯 菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用，铜绿假单胞菌等假单胞菌属和不动杆 菌属对本品敏感性差。头孢唑肟钠对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的作用较第一、第二 代头孢菌素为差，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和肠球菌属对本品耐药，各种链球菌对本品 均高度敏感。消化球菌、消化链球菌和部分拟杆菌属等厌氧菌对本品多呈敏感，艰难梭菌对 本品耐药。头孢唑肟钠作用机制为通过抑制细菌细胞壁粘肽的生物合成而达到杀菌作用， 适用于敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感 染、骨和关节感染、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致脑膜炎和单纯性淋病。
[0004] 中国专利申请CN201010125855. 9公开了一种头孢唑肟钠脂质体注射剂，包含以 下的组分：头孢唑肟钠、缓冲盐体系、脂质体基质、冻干赋形剂、抗氧化剂，其特征在于其中 所述的缓冲盐体系是由5% mg/ml磷酸二氢钠和15% mg/ml磷酸氢二钠组成的磷酸盐溶 液，缓冲盐体系的PH值为6.5?8.0,所述的脂质体基质为磷脂：胆固醇质量比为I : 1的 混合物。该头孢唑肟钠脂质体注射剂按以下方法制得：1)把磷酸二氢钠和磷酸氢二钠溶解 在注射用水中，配成磷酸盐缓冲液，用pH值调节剂调节pH值为6. 5?8. 0 ;2)把磷脂和胆 固醇在有机溶剂中熔融，加入pH值为6. 5?8. 0的磷酸盐缓冲液，搅拌混合均匀，待有机溶 剂挥发完全，转移至组织捣碎器中高速搅拌10?30min，过滤，灭菌；3)向步骤2)所得物料 中加入头孢唑肟钠、冻干赋形剂和抗氧化剂后进行乳匀研磨，过滤，灌装于西林瓶中，进行 冻干，获得了头孢唑肟钠脂质体冻干制剂成品。
[0005] 该头孢唑肟钠脂质体具有较高的包封率，可达到92 %，平均粒径为94nm，但经本 发明人研究发现该头孢唑肟钠脂质体的渗漏率也高，也不稳定。
[0006] 中国专利申请CN201010125855. 9的对比例也公开了一种孢头孢唑肟钠脂质体注 射剂，由头孢唑S亏钠5g、卵磷脂23g、胆固醇7g、枸橼酸8g、枸橼酸钠15g、山梨醇18g、维生 素 E7g、乙醚200ml组成。该脂质体采用枸橼酸钠缓冲液，脂质体包封率低，仅为55%，在电 镜下观察，排列杂乱无章，在12小时后放在显微镜下观察，有结晶物质析出。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种高包裹率、低渗漏率的注射用头孢唑肟钠脂质体组合 物。该脂质体组合物具有包封率高、渗漏率低，且稳定性高、性状规则，粒径小，分布集中等 优势。
[0008] 本发明提供的一种注射用头孢唑肟钠脂质体，包括以下重量份的组分：头孢唑肟 钠1?3份、大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂的混合磷脂2?6份、胆固醇1?3份和甘露醇2? 4份，以及pH值为6. 5?7. 5的柠檬酸盐缓冲液适量，其中，大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂的重 量比为1?2 :1，优选为1 :1。
[0009] 上述本发明的注射用头孢唑肟钠脂质体，进一步包括抗氧剂，所述抗氧剂选自维 生素 E、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠中的一种或两种以上，优选维生素 E和亚硫酸钠。
[0010] 上述本发明的注射用头孢唑肟钠脂质体，优选地，其中，混合磷脂的总量与胆固醇 的重量比为1. 5?2 :1。
[0011] 优选的，本发明的一种注射用头孢唑肟钠脂质体，包括以下重量份的组分：头孢唑 肟钠1份、大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂的混合磷脂2份、胆固醇1份和甘露醇2份，以及pH值 为6. 5?7. 5的朽1檬酸盐缓冲液适量。
[0012] 上述本发明的注射用头孢唑肟钠脂质体，所述柠檬酸盐缓冲液适量是指柠檬酸盐 缓冲液的用量足以使冻干前溶液的pH值为6. 5?7. 5。
[0013] 上述本发明的注射用头孢唑肟钠脂质体，进一步包括抗氧剂，所述抗氧剂选自维 生素 E、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠中的一种或两种以上，优选维生素 E和亚硫酸钠，用量为常 规用量。
[0014] 上述本发明的注射用头孢唑肟钠脂质体，按以下方法制备，该方法包括以下步 骤：
[0015] 1)将大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂和胆固醇溶于易挥发的有机溶剂中，搅拌混合均匀， 升温使有机溶剂挥发完全，得到磷脂膜；
[0016] 2)向步骤1)的磷脂膜中加入pH值为6. 5?7. 5的柠檬酸盐缓冲液，必要时，用 PH调节剂调节pH值至6. 5?7. 5,搅拌使磷脂膜水化，然后高速均质乳化，微孔膜过滤，得 滤液；
[0017] 3)向步骤2)的滤液中加入头孢唑肟钠、甘露醇、抗氧剂，高速搅拌均质乳化，过 滤，滤液冻干分装，或者灌装于西林瓶中，进行冻干，获得头孢唑肟钠脂质体冻干制剂成品。
[0018] 上述所述的方法，步骤1)中所述易挥发的有机溶剂选自乙醇、异丙醇和氯仿中的 一种或两种的混合，所述PH调节剂为氢氧化钠溶液、盐酸、磷酸或柠檬酸，优选氢氧化钠溶 液或盐酸。
[0019] 上述方法中，步骤2)中所谓"必要时"，是指加入柠檬酸盐缓冲液后，如果溶液的 pH值不为6. 5?7. 5时，需要用pH调节剂调节溶液的pH值至6. 5?7. 5,如果溶液的pH 值没有变化或出现偏差，则无需用pH调节剂调节溶液的pH值。
[0020] 柠檬酸盐缓冲液可参考美国药典收载的配制方法制得，也可通过商业途径购买。
[0021] 本发明的注射用头孢唑肟钠脂质体解决了现有技术披露的采用枸橼酸缓冲液 (CN201010125855. 9的对比例）和磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液包封率低且不稳定的问 题，并产生预料不到的技术效果，如包裹率高，渗漏率低，稳定性良好等。
[0022] 本发明的头孢唑肟钠脂质体，相对于现有技术具有以下优点：
[0023] 本发明所制备的头孢唑肟钠脂质体，包裹率高，渗漏率低，稳定性良好、具有靶向 性，释放速度理想，生物利用度高、复溶性好，临床使用更安全有效。
【具体实施方式】
[0024] 以下实施例用于进一步阐明和理解本发明的实质，但不以此限制本发明的范围。 需要求说明的是，本发明的头孢唑肟钠脂质体以及以下实施例中头孢唑肟钠的重量是以头 孢唑I亏计。
[0025] 实施例1
[0026] 处方
【权利要求】
1. 一种注射用头孢唑肟钠脂质体，包括以下重量份的组分：头孢唑肟钠1份、大豆卵 磷脂和蛋黄卵磷脂的混合磷脂2?6份、胆固醇1?3份和甘露醇2?4份，以及PH值为 6. 5?7. 5的柠檬酸盐缓冲液适量，其中，大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂的重量比为1?2:1。
2. 如权利要求1所述的脂质体，包括以下重量份的组分：头孢唑肟钠1份、大豆卵磷 脂和蛋黄卵磷脂的混合磷脂2份、胆固醇1份和甘露醇2份，以及PH为6. 5?7. 5的柠檬 酸盐缓冲液适量。
3. 如权利要求1所述的脂质体，大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂的重量比为1:1。
4. 如权利要求1?3任一所述的脂质体，进一步包括抗氧剂。
5. 如权利要求4所述的脂质体，所述抗氧剂选自维生素 E、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠中的 一种或两种以上。
6. 如权利要求1?3任一所述的脂质体，按以下方法制备，该方法包括以下步骤： 1) 将大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂和胆固醇溶于易挥发的有机溶剂中，搅拌混合均匀，升温 使有机溶剂挥发完全，得到磷脂膜； 2) 向步骤1)的磷脂膜中加入柠檬酸盐缓冲液，必要时，用pH调节剂调pH值至 6. 5-7. 5,搅拌使磷脂膜水化，然后高速均质乳化，微孔膜过滤，得滤液； 3) 向步骤2)的滤液中加入头孢唑肟钠、甘露醇、抗氧剂，高速搅拌均质乳化，过滤，滤 液冻干分装，或者灌装于西林瓶中，进行冻干，获得头孢唑肟钠脂质体冻干制剂成品。
7. 如权利要求6所述的脂质体，所述易挥发的有机溶剂选自乙醇、异丙醇和氯仿中的 一种或多种。
8. 如权利要求6所述的脂质体，所述pH调节剂为氢氧化钠溶液、盐酸、磷酸或柠檬酸。
9. 如权利要求8所述的脂质体，所述pH调节剂为氢氧化钠溶液或盐酸。
10. 如权利要求1所述的脂质体，混合磷脂的总量与胆固醇的重量比为1. 5?2 :1。
【文档编号】A61P31/04GK104490785SQ201410797521
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年12月20日 优先权日:2014年12月20日
【发明者】蒋晨 申请人:福安药业（集团）股份有限公司, 福安药业集团庆余堂制药有限公司