本发明属于药物制造新
技术领域：
，具体涉及一种他达拉非片的制备方法。
背景技术：
：他达拉非是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性，可逆抑制剂，治疗男性勃起功能障碍。化学名称：6-(1,3-苯并间二氧戊环-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氢化-2-甲基，(6R,12aR)-吡嗪并[1’2’：1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮。他达拉非是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性、可逆性抑制剂。当性刺激导致局部释放一氧化氮，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎海绵体内cGMP水平提高。这导致平滑肌松弛，血液流入阴茎组织，产生勃起。如无性刺激，他达拉非不发生作用。体外研究显示他达拉非是PDE5的选择性抑制剂。PDE5是存在于阴茎海绵体平滑肌、血管和内脏平滑肌、骨骼肌、血小板、肾脏、肺和大脑内的一种酶。他达拉非对PDE5的作用比对其他磷酸二酯酶的作用强。他达拉非对PDE5的作用比对心脏、脑、血管、肝和其他脏器中发现的PDE1、PDE2、PDE4等的作用强10，000倍以上。他达拉非对PDE5的作用比对心脏、血管中发现的PDE3的作用强10，000倍以上。对PDE5的选择性超过PDE3很重要，因为PDE3与心肌收缩力有关。此外，他达拉非对PDE5的作用强度是对PDE6的近700倍，后者存在于视网膜，参与光传导。他达拉非对PDE5的作用强度比对PDE7-10高10，000倍以上。他达拉非于口服后快速吸收，服药后中位时间2小时达到平均最大观测血浆浓度(Cmax)。口服本品后的绝对生物利用度尚未明确。他达拉非的吸收率和程度不受食物的影响，所以本品可以与或不与食物同服。服药时间(早晨或晚上)对吸收率和程度没有临床意义的影响。平均分布容积约63升，说明他达拉非分布进入组织。在治疗浓度，血浆内94％的他达拉非与蛋白结合。蛋白结合不受肾功能损害的影响。在健康受试者，仅有不到0.0005％服药剂量的药物出现在精液内。他达拉非主要由细胞色素P450(CYP)3A4异构体代谢。主要的循环代谢产物是葡萄糖醛酸甲基儿茶酚。这一代谢产物对PDE5的作用比他达拉非至少弱13，000倍。因此，在观察到的代谢产物浓度不具有临床活性。在健康受试者口服他达拉非平均清除率为2.5L/hr，平均半衰期为17.5小时。他达拉非主要以无活性的代谢产物形式排泄，主要从粪便(约61％的剂量)，少部分从尿中排出(约36％的剂量)。在健康受试者，他达拉非的药代动力学的时间和剂量呈线性关系。在2.5～20mg剂量范围以上，AUC随剂量成比例地提高。每日用药一次，在5天内达到稳态血药浓度。勃起功能障碍患者人群测得的药代动力学特性与无勃起功能障碍的受试者相似。健康老年受试者(65岁或以上)口服他达拉非清除率较低，使得AUC比19-45岁的健康受试者高25％。这一年龄的影响无临床意义，且无须调整剂量。在单剂量他达拉非(5～20mg)临床药理学研究中，他达拉非的暴露量(AUC)在轻度(肌酐清除率51～80ml/min)或中度(肌酐清除率31～50ml/min)肾功能不全患者和肾病晚期使用透析的患者中大约增加一倍。在血液透析的患者中观察到，Cmax比健康受试者高41％。血液透析对他达拉非的清除帮助不大。在轻度和中度肝功能损害受试者(Child-PughA和B级)，他达拉非的AUC与健康受试者相似。因此无须调整剂量。关于重度肝功能不全(Child-Pugh分级C)患者使用本品的临床安全性信息有限；如果对此类患者开处方，需要处方医生对每位患者进行认真的利益/风险评估。对肝功能不全的患者每日服用超过10mg他达拉非的情况，目前尚无资料。他达拉非为白色粉末、无嗅、无味、不溶于水和醇类溶剂中。他达拉非为BCSII类化合物，溶解性差直接影响药物的体外溶出及体内吸收，溶解性差是影响临床疗效的关键因素。现在技术针对他达拉非溶解性差的技术障碍采用多种方法降低他达那非粒径进行解决，如固体分散、原料微粉化等，但均存在工艺复杂、效率低下的技术缺陷。CN105496965A他达拉非固体分散体的制备方法及其药物制剂中将他达拉非与药学上可接受的载体混合均匀后，加热熔融，再冷却，粉碎得到他达拉非固体分散体。此技术采用固体分散技术，可使他达拉非以固体溶液的方式存在于载体，然后再行粉碎，可达到微粒径他达拉非，但工艺复杂，且在加热熔融和粉碎过程消耗大量能源和不利于工业化生产。他达拉非以固体溶液的方式存在于载体中，其无定型状态的他达拉非会在稳定性放置过程中转变为结晶状态的他达拉非，从而形成溶出下降的趋势。CN105380912A一种含有他达拉非的药物组合物中采用α-羟丙基β-环糊精和乙基纤维素对他达拉非进行包合的方式增溶，此种方式存在包合过程中他达拉非利用率低、α-羟丙基β-环糊精和乙基纤维素用量大的缺点。CN104274417A他达拉非的口服药物制剂采用水溶性高聚物进行增溶，此技术采用固体分散技术，可使他达拉非以固体溶液的方式存在于水溶性高聚物中，涂膜干燥，其无定型状态的他达拉非会在稳定性放置过程中转变为结晶状态的他达拉非，从而形成溶出下降的趋势。因此研发出一种工艺简单、溶出稳定的他达那非片的制备方法迫在眉睫。技术实现要素：鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过大量试验研究，提供一种工艺简单、效率高、收率高、溶出稳定的他达那非片制备方法。本发明的目的是以下方案实现的：一种他达拉非片，由他达拉非组合物颗粒与辅料直接压片而成；所述的他达拉非组合物颗粒按如下方法制备而成：将他达拉非与聚乙二醇12羟基硬脂酸酯乙醇溶液混合制粒，干燥；他达拉非与聚乙二醇12羟基硬脂酸酯的重量比为100:1-50。优选他达拉非与聚乙二醇12羟基硬脂酸酯的重量比为100:5。他达拉非片的辅料包含填充剂和润滑剂。填充剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、糊精、预胶化淀粉、硫酸钙、磷酸氢钙和碳酸钙中的一种或多种。优选乳糖他达拉非片的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸、滑石粉、山嵛酸甘油酯中的一种或多种。他达拉非片的制备方法包含以下步骤：将他达拉非与聚乙二醇12羟基硬脂酸酯乙醇溶液混合制粒，干燥，与辅料直接压片而成。根据上述的他达拉非片的制备方法所制备的他达拉非片。与现有技术相比，本发明涉及的微粒径他达拉非制备方法具有如下优点和显著进步：(1)他达拉非体外溶出高，长期放置过程中溶出行为稳定；(2)生产工艺简单，易操作，收率高，可以实现产业化大生产。附图说明图1为实施例4～6、实施例11、CN105496965A实施例1制备的他达拉非片累积溶出度曲线图图2为实施例4～6、实施例11、CN105496965A实施例1制备的他达拉非片长期试验6月累积溶出度曲线图具体实施方式本发明得到的他达拉非片具有工艺简单、效率高、收率高的特点。以下实施说明本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例1他达拉非(他达拉非原料粒径D90为64.53μm)20g聚乙二醇12羟基硬脂酸酯0.2g乙醇3.8g微晶纤维素25g乳糖200g羟丙基甲基纤维素钠5g交联羧甲基纤维素钠5g硬酯酸镁1g他达拉非片(规格：20mg)制法：将他达拉非与5％的聚乙二醇12羟基硬脂酸酯乙醇溶液混合制粒，60℃干燥，过100目筛，加入处方量的微晶纤维素、乳糖、羟丙基甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠混合30min，加入处方量的硬酯酸镁混合5min，压片，即得。实施例2他达拉非(他达拉非原料粒径D90为64.53μm)20g聚乙二醇12羟基硬脂酸酯0.5g乙醇2g淀粉25g乳糖200g羟丙基甲基纤维素钠8g交联羧甲基纤维素钠5g硬酯酸镁2g他达拉非片(规格：20mg)制法：将他达拉非与20％的聚乙二醇12羟基硬脂酸酯乙醇溶液混合制粒，60℃干燥，过100目筛，加入处方量的淀粉、乳糖、羟丙基甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠混合30min，加入处方量的硬酯酸镁混合5min，压片，即得。实施例3他达拉非(他达拉非原料粒径D90为64.53μm)20g聚乙二醇12羟基硬脂酸酯1g乙醇4g预胶化淀粉150g糊精50g羟丙基甲基纤维素钠2g交联羧甲基纤维素钠10g硬酯酸镁1g他达拉非片(规格：20mg)制法：将他达拉非与20％的聚乙二醇12羟基硬脂酸酯乙醇溶液混合制粒，60℃干燥，过100目筛，加入处方量的预胶化淀粉、糊精、羟丙基甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠混合30min，加入处方量的硬酯酸镁混合5min，压片，即得。实施例4他达拉非(他达拉非原料粒径D90为64.53μm)20g聚乙二醇12羟基硬脂酸酯1g乙醇9g乳糖200g羟丙基甲基纤维素钠2g交联羧甲基纤维素钠10g硬酯酸镁1g他达拉非片(规格：20mg)制法：将他达拉非与10％的聚乙二醇12羟基硬脂酸酯乙醇溶液混合制粒，60℃干燥，过100目筛，加入处方量的乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合30min，加入处方量的硬酯酸镁混合5min，压片，即得。实施例5他达拉非(他达拉非原料粒径D90为64.53μm)20g聚乙二醇12羟基硬脂酸酯1g乙醇4g乳糖200g羟丙基甲基纤维素钠2g羧甲基淀粉钠5g微粉硅胶1g硬酯酸镁1g他达拉非片(规格：20mg)制法：将他达拉非与20％的聚乙二醇12羟基硬脂酸酯乙醇溶液混合制粒，60℃干燥，过100目筛，加入处方量的乳糖、羟丙基甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠混合30min，加入处方量的微粉硅胶、硬酯酸镁混合5min，压片，即得。实施例6他达拉非(他达拉非原料粒径D90为64.53μm)20g聚乙二醇12羟基硬脂酸酯1g乙醇4g乳糖200g羧甲基纤维钠3g羧甲基淀粉钠5g微粉硅胶1g硬酯酸镁1g他达拉非片(规格：20mg)制法：将他达拉非与20％的聚乙二醇12羟基硬脂酸酯乙醇溶液混合制粒，60℃干燥，过100目筛，加入处方量的乳糖、羧甲基纤维钠、羧甲基淀粉钠混合30min，加入处方量的微粉硅胶、硬酯酸镁混合5min，压片，即得。实施例7他达拉非(他达拉非原料粒径D90为64.53μm)20g聚乙二醇12羟基硬脂酸酯2g乙醇4g淀粉50g甘露醇150g羟丙基甲基纤维素钠15g交联羧甲基纤维素钠10g硬酯酸镁2g他达拉非片(规格：20mg)制法：将他达拉非与33％的聚乙二醇12羟基硬脂酸酯乙醇溶液混合制粒，60℃干燥，过100目筛，加入处方量的淀粉、甘露醇、羟丙基甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠混合30min，加入处方量的硬酯酸镁混合5min，压片，即得。实施例8他达拉非(他达拉非原料粒径D90为64.53μm)20g聚乙二醇12羟基硬脂酸酯4g乙醇8g淀粉50g磷酸氢钙20g硫酸钙20乳糖100羟丙基甲基纤维素钠15g交联羧甲基纤维素钠10g硬酯酸镁2g他达拉非片(规格：20mg)制法：将他达拉非与33％的聚乙二醇12羟基硬脂酸酯乙醇溶液混合制粒，60℃干燥，过100目筛，加入处方量的淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙、乳糖、羟丙基甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠混合30min，加入处方量的硬酯酸镁混合5min，压片，即得。实施例9他达拉非(他达拉非原料粒径D90为64.53μm)20g聚乙二醇12羟基硬脂酸酯8g乙醇8g微晶纤维素150g甘露醇20g糊精20g碳酸钙50g羟丙基甲基纤维素钠5g交联羧甲基纤维素钠15g微粉硅胶2g硬脂酸1g他达拉非片(规格：20mg)制法：将他达拉非与50％的聚乙二醇12羟基硬脂酸酯乙醇溶液混合制粒，60℃干燥，过100目筛，加入处方量的微晶纤维素、甘露醇、糊精、碳酸钙、羟丙基甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠混合30min，加入处方量的微粉硅胶、硬脂酸混合5min，压片，即得。实施例10他达拉非片(规格：20mg)制法：将他达拉非与50％的聚乙二醇12羟基硬脂酸酯乙醇溶液混合制粒，60℃干燥，过100目筛，加入处方量的微晶纤维素、乳糖、糊精、羟丙基甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠混合30min，加入处方量的滑石粉、山嵛酸甘油酯混合5min，压片，即得。实施例11他达拉非(他达拉非原料粒径D90为64.53μm)20g乳糖200g羟丙基甲基纤维素钠2g交联羧甲基纤维素钠10g硬酯酸镁1g他达拉非片(规格：20mg)制法：将他达拉非、乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合30min，加入处方量的硬酯酸镁混合5min，压片，即得。实施例12取采用实施例4～6、实施例11、CN105496965A实施例1制备的他达拉非片样品，采用下列方法测定计算累积他达拉非溶出度和长期试验6月累积他达拉非溶出度，测定结果见表1、表2。溶出试验条件：溶出介质：含0.05％十二烷基硫酸钠的水溶液介质体积：1000ml转速：50rpm色谱条件与系统适用性试验：色谱柱：辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂流动相：乙腈－0.1％三氟乙酸溶液(45:55)流速：1.0ml/min柱温：40℃检测波长：285nm进样量：20μl溶液制备：对照品溶液：称取他达拉非对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取4ml(20mg规格)置20ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为他达拉非对照品溶液。他达拉非对照品具体信息如下：样品名称批号赋值包装规格来源他达拉非对照品WS/TDF/201399.8％0.5g/瓶SMSPharmaceuticalsLtd供试品溶液：取溶出液10ml，滤过，续滤液作为供试品溶液。测定方法：取本品各12片，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，以0.5％十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶出介质，转速为50pm，依法操作，分别于5、10、15、30、45min时取溶液10ml(同时补加同温溶剂10ml)，滤过，续滤液作为供试品溶液；另称取他达拉非对照品适量(约10mg)，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取4ml置20ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法计算累积溶出度。计算公式：溶出量(％)＝AX×f×1000/Mx×100％式中：AX为供试品溶液的峰面积；f＝mR×R/AR/VR；MX为他达拉非片的标示量，mg；mR为对照品称取量，mg；R为对照品自身的含量，％；AR为对照品溶液的峰面积；VR为对照品溶液稀释体积，ml。表1实施例4～6、实施例11、CN105496965A实施例1制备的他达拉非片累积溶出度表2实施例4～6、实施例11、CN105496965A实施例1制备的他达拉非片长期6月累积溶出度当前第1页1 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