本发明主要涉及制药
技术领域：
，具体涉及一种用于麻醉的滴鼻液及其制备方法。
背景技术：
：检查前镇静、特别是儿童检查前镇静是临床急需解决的难题，使用安全有效的药物是保证患儿顺利完成各种检查的关键。目前国内常用的检查前镇静药物为水合氯醛口服药或咪达唑仑口服药，鲁米钠肌肉注射剂。这些镇静药物的药效及使用存在以下问题：(1)水合氯醛口服剂：是目前门诊最常用的儿童检查前镇静药剂，由于其口感非常苦涩，很多孩子都拒绝服用或者服用后引起呕吐，导致误吸风险增加，甚至有生命危险。另外，水合氯醛代谢产物具有活性、也有时会引起苏醒延迟；同时，该药剂首过效应明显，镇静效果不确定，常常导致镇静失败，许多孩子常常需要反复多次用药。(2)咪达唑仑口服剂：镇静效果不好，成功率仅为60～75％。(3)鲁米钠肌肉注射剂：镇静成功率为80％左右，但伴有疼痛刺激，对患儿产生伤害。盐酸右美托咪啶为美托咪定的右旋异构体,属咪唑类的衍生物，是一种高选择性α2受体激动剂，化学名为：(+)-4-(s)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1h-咪唑盐酸盐，作用于脑干蓝斑核内α2受体而产生良好的镇静作用，但单独使用2ug/kg右美托咪啶镇静后，容易被外界刺激惊醒，转醒率可达50％左右，导致镇静失败；较大剂量盐酸右美托咪啶(>2ug/kg)，可产生心动过缓现象。氯胺酮为nmda受体拮抗剂，有镇痛镇静及交感兴奋作用，但一般其使用需要的剂量较大，容易引起血压升高和存在苏醒期躁动的情况。滴鼻液系指专供滴入鼻腔内使用的液体制剂，以前研制的滴鼻液以局部作用为主，广泛用来治疗各种鼻腔和鼻窦疾病，也可作为辅助用药用于与鼻病有关的临近器官疾患。近年来随着这一给药途径的深入研究，发现人类鼻腔粘膜表面积约为150cm2,呼吸区粘膜表层上皮细胞均有许多绒毛，可增加药物吸收的有效面积，鼻粘膜上皮下层有丰富的毛细血管、静脉窦、动-静脉吻合支、以及淋巴毛细血管交织网，使吸收的药物可迅速进入血循环，以提高鼻腔用药的生物利用度。综上所述，现有技术对盐酸右美托咪啶与氯胺酮的研究尚不能满足临床使用的需求，急需开发一种用于临床使用方便、起效迅速、安全有效的复方麻醉滴鼻液；目前，滴鼻液仍然存在储存过程稳定性较差，易析晶，溶液ph变化较大，微生物限度不易控制，货架期短、制备过程杂质增加明显等技术问题亟需解决。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种稳定性好、产品不会分层结晶用于麻醉的滴鼻液。本发明的另一目的在于提供上述用于麻醉的滴鼻液的制备方法。本发明的目的是通过如下技术措施实现的：一种用于麻醉的滴鼻液，其特征在于，它是以盐酸右美托咪啶和盐酸氯胺酮为原料，加入一定量的渗透压调节剂、抑菌剂、抗氧化剂、助溶剂、ph调节剂，经过浓配、稀配、灌装、灭菌、外包步骤制得。进一步，一种用于麻醉的滴鼻液，其特征在于，所述渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘露醇中的一种或多种；所述抑菌剂为羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丁酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯甲酸、苯甲酸钠中的一种或多种；所述抗氧剂为维生素c、l-甲硫氨酸、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、半胱氨酸中的一种或多种；所述助溶剂为甘油、丙二醇、乙醇、聚乙二醇200中的一种；所述ph调节剂为盐酸、硫酸、磷酸、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。一种用于麻醉的滴鼻液，其特征在于，它是包括下列重量配比的原辅料：盐酸右美托咪啶1份、盐酸氯胺酮500～1000份、葡萄糖1000～3000份、羟苯乙酯20～80份、硫代硫酸钠200～500份、甘油15～35份、聚乙二醇20020～60份、碳酸氢钠1～80份、纯化水5000～15000份。发明人在研究过程中发现，特定的原辅料种类及用量配比，配合制备过程中特定的ph，再配合特定的原辅料处理方法，可使得上述用于麻醉的滴鼻液在制备过程中总杂质增量较小，储存过程稳定性好不会析晶，上述用于麻醉的滴鼻液，其特征在于，它包括下列重量配比的原辅料：盐酸右美托咪啶1份、盐酸氯胺酮600～800份、葡萄糖1800～2300份、羟苯乙酯30～60份、硫代硫酸钠300～400份、甘油20～29份、聚乙二醇20030～50份、碳酸氢钠22～51份、纯化水9000～12000份；向配料罐中加入1/5处方量的纯化水，加入处方量的盐酸右美托咪啶、盐酸氯胺酮、葡萄糖、羟苯乙酯、硫代硫酸钠，设置转速为60～80转/min，搅拌，使溶解得溶液1，备用；另取一个配料罐，像其中加入2/5处方量的纯化水，加入处方量的甘油、聚乙二醇200，设置转速为60～80转/min，温度为40～50℃，搅拌混匀得溶液2，备用；将制得的溶液1和溶液2混和、搅拌混匀得溶液3，备用；向溶液中加入处方量的碳酸氢钠，调节溶液ph为5.5～6.0，随后再加入质量分数为0.1％～0.3％的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入处方量余下的纯净水，搅拌混匀，超声脱气后经中间品检验合格后上流水线进行灌装，灌装过程需充入纯度99.99％的氮气使得罐内溶液中的含氧量不超过0.01％，经充氮气后封口。一种用于麻醉的滴鼻液的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：1.浓配：向配料罐中加入1/5处方量的纯化水，加入处方量的盐酸右美托咪啶、盐酸氯胺酮、葡萄糖、羟苯乙酯、硫代硫酸钠，设置转速为60～80转/min，搅拌，使溶解得溶液1，备用；另取一个配料罐，像其中加入2/5处方量的纯化水，加入处方量的甘油、聚乙二醇200，设置转速为60～80转/min，温度为40～50℃，搅拌混匀得溶液2，备用；2.稀配：将步骤1中制得的溶液1和溶液2混和、搅拌混匀得溶液3，备用；向溶液中加入处方量的碳酸氢钠，调节溶液ph为5.5～6.0，随后再加入质量分数为0.1％～0.3％的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入处方量余下的纯净水，搅拌混匀，超声脱气后经中间品检验合格，即可；3.灌封：中间体检验合格后上流水线进行灌装，灌装过程需充入纯度99.99％的氮气使得罐内溶液中的含氧量不超过0.01％，经充氮气后封口；4.灭菌：将灌装好的滴鼻液半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，115℃灭菌32min，灭菌完成，按规定条件检漏；5.检验：将灭菌后样品检查可见异物，将检验合格的样品进行包装，全检，入库。本发明具有如下的有益效果：本发明一种用于麻醉的滴鼻液无需建立特殊给药通道，患者用药过程无痛苦，顺应性好，产品储存过程稳定性好，不会析晶变质，效期内溶液ph几乎无变化，微生物限度合格，产品有效期长达24个月以上，制备过程杂质增量较小，整个制备过程杂质增量仅为0.01％，制备过程简单易行，值得市场推广。具体实施方式下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。实施例1一种用于麻醉的滴鼻液，按以下步骤制得：成分用量(重量份)盐酸右美托咪啶1份盐酸氯胺酮720份葡萄糖2100份羟苯乙酯50份硫代硫酸钠350份甘油25份聚乙二醇20040份碳酸氢钠36份纯化水11000份制剂工艺：1.浓配：向配料罐中加入1/5处方量的纯化水，加入处方量的盐酸右美托咪啶、盐酸氯胺酮、葡萄糖、羟苯乙酯、硫代硫酸钠，设置转速为60～80转/min，搅拌，使溶解得溶液1，备用；另取一个配料罐，像其中加入2/5处方量的纯化水，加入处方量的甘油、聚乙二醇200，设置转速为60～80转/min，温度为40～50℃，搅拌混匀得溶液2，备用；2.稀配：将步骤1中制得的溶液1和溶液2混和、搅拌混匀得溶液3，备用；向溶液中加入处方量的碳酸氢钠，调节溶液ph为5.5～6.0，随后再加入质量分数为0.1％～0.3％的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入处方量余下的纯净水，搅拌混匀，超声脱气后经中间品检验合格，即可；3.灌封：中间体检验合格后上流水线进行灌装，灌装过程需充入纯度99.99％的氮气使得罐内溶液中的含氧量不超过0.01％，经充氮气后封口；4.灭菌：将灌装好的滴鼻液半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，115℃灭菌32min，灭菌完成，按规定条件检漏；5.检验：将灭菌后样品检查可见异物，将检验合格的样品进行包装，全检，入库。为了更好的理解本发明，以下通过本发明稳定性试验来进一步阐述发明药物的有益效果，而非对本发明的限制。实验一：本发明一种用于麻醉的滴鼻液稳定性实验实验材料：一种用于麻醉的滴鼻液样品：为实施例1制得加速实验方法：将实施例1制得的滴鼻液按上市包装，置加速实验箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。加速实验温度：40±2℃湿度：rh75％±5％考察时间：0、1、2、3、6月考察指标：性状、ph、含量、有关物质、澄清度、微生物限度加速试验稳定性记录：加速实验结果表明：加速6月样品与0月样品各项检测指标质量相当，表明本品加速实验6月，质量保持稳定，本品稳定性较好。长期实验方法：将实施例1制得的用于麻醉的滴鼻液按上市包装，置长期留样箱中，一定时间取样,对考察项目进行检验。加速实验温度：25±2℃湿度：rh60％±10％考察时间：0、3、6、9、12、18、24月考察指标：性状、ph、含量、有关物质、澄清度、微生物限度长期试验稳定性记录：长期试验表明：本品长期试验24个月性状、ph、含量、有关物质、澄清度、微生物限度检查各项指标均无显著变化，均符合生产用质量标准草案的各项相关规定。本品长期试验24个月质量稳定，故本品有效期最少24个月，长期试验仍在继续考察过程中。实验二：本发明一种用于麻醉的滴鼻液辅料种类及制备过程对杂质增加的影响1.试验方法：一种用于麻醉的滴鼻液样品：按实施例1制备。一种用于麻醉的滴鼻液对照样品1：为缺少硫代硫酸钠的处方制得的样品，其制备工艺同实施例1。一种用于麻醉的滴鼻液对照样品2：为缺少甘油的处方制得的样品，其制备工艺同实施例1。一种用于麻醉的滴鼻液对照样品3：为缺少聚乙二醇200的处方制得的样品，其制备工艺同实施例1。一种用于麻醉的滴鼻液对照样品4：处方为实施例1的处方，按如下制备方法制得：1.浓配：向配料罐中加入3/5处方量的纯化水，加入处方量的盐酸右美托咪啶、盐酸氯胺酮、葡萄糖、羟苯乙酯、硫代硫酸钠、甘油、聚乙二醇200，设置转速为60～80转/min，搅拌，使溶解得溶液，备用；2.稀配：向步骤1中制得的溶液加入处方量的碳酸氢钠，调节溶液ph为5.5～6.0，随后再加入质量分数为0.1％～0.3％的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入处方量余下的纯净水，搅拌混匀，超声脱气后经中间品检验合格，即可；3.灌封：中间体检验合格后上流水线进行灌装，灌装过程需充入纯度99.99％的氮气使得罐内溶液中的含氧量不超过0.01％，经充氮气后封口；4.灭菌：将灌装好的滴鼻液半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，115℃灭菌32min，灭菌完成，按规定条件检漏；5.检验：将灭菌后样品检查可见异物，将检验合格的样品进行包装，全检，入库。一种用于麻醉的滴鼻液原料对照样品：取处方量的盐酸右美托咪啶、盐酸氯胺酮加纯化水，直接进样，临用新配，作为杂质基础数据。2.试验结果见下表：3.实验结果及结论：实施例1的处方，配合特定制备工艺，有关物质增加仅为0.01％，明显优于其它对照样品。实施例2一种用于麻醉的滴鼻液，按以下步骤制得：成分用量(重量份)盐酸右美托咪啶1份盐酸氯胺酮600份葡萄糖1800份羟苯乙酯30份硫代硫酸钠300份甘油20份聚乙二醇20030份碳酸氢钠22份纯化水9000份制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法，实施例2样品稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期24个月质量稳定，故本品有效期最少24个月；辅料种类及制备过程对杂质增加的影响试验结果表明实施例2的处方，配合特定的制备工艺，有关物质增加明显优于其对照样品。实施例3一种用于麻醉的滴鼻液，按以下步骤制得：成分用量(重量份)盐酸右美托咪啶1份盐酸氯胺酮800份葡萄糖2300份羟苯乙酯60份硫代硫酸钠400份甘油29份聚乙二醇20050份碳酸氢钠51份纯化水12000份制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法，实施例3样品稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期24个月质量稳定，故本品有效期最少24个月；辅料种类及制备过程对杂质增加的影响试验结果表明实施例3的处方，配合特定的制备工艺，有关物质增加明显优于其对照样品。实施例4-6：一种用于麻醉的滴鼻液，按以下重量的原辅料制备而得，制备方法同实施例1：按实施例1的试验方法，实施例4、5、6样品稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期24个月质量稳定，故本品有效期最少24个月；辅料种类及制备过程对杂质增加的影响试验结果表明实施例4、5、6的处方，配合特定的制备工艺，有关物质增加明显优于其对照样品。当前第1页12