本发明属于功能复合材料领域，具体涉及一种生物降解高分子药物缓释材料及其制备方法。
背景技术：
与传统给药相比，药物缓释给药能充分发挥药效，保持血液中药物的有效浓度恒定，提高药物疗效，降低药物毒副作用，使药物具有靶向释放功能，减轻病人多次用药的痛苦，提高病人的用药依从性，达到最佳的治疗效果，对于提高临床用药水平具有重大意义。药物缓释载体是药物缓释给药系统中的重要的组成部分，一般把药物缓释载体分为不可生物降解材料和生物降解材料两大类，由于不可生物降解材料有残留物存在，或具有细胞毒性，而生物降解材料因其本身具有良好的生物相容性，无毒性，绿色环保性等特性已受到研究者的重视，其中丝素蛋白作为绿色天然载体材料成为新的研究方向。
丝素蛋白(sf)是一种源于蚕丝的天然高分子材料，主要由甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸等18种氨基酸组成，无毒、无刺激性、无过敏性，廉价易得，具有良好的生物降解性和生物相容性，能制备成膜、凝胶、微胶囊等多种形态的材料。丝素蛋白还具有良好的机械性能和理化性质，如良好的柔韧性和抗拉伸强度、透气透湿性、缓释性等，在医用领域，丝素蛋白以其良好的生物相容性和无生物毒性，成为一种应用前景广阔的医用材料。由于加工过程中丝素蛋白的结构发生变化导致在力学性能和热稳定性能上不足，可以通过化学改性的方法将丝素蛋白与其他力学性能较好的材料共混。
聚乙烯醇(pva)具有无毒、水溶，生物相容和生物降解等特性，被广泛用作生物化学和生物医学材料，同时聚乙烯醇还具有机械性能好、亲水性佳的优点。聚乳酸(pla)是一种新型的人工合成医用高分子，具有良好的生物相容性和生物降解性，由于其亲脂的化学结构，可对许多在水中溶解度低的药物进行包裹；同时，聚乳酸良好的生物相容性和生物可吸收性使得它可以与其他高分子材料进行共聚或共混，复合后通过对药物的负载，可以获得适宜的降解周期，从而避免酸性降解产物引起的酸性反应。因此，聚乳酸及其复合材料在药物缓释方面有广阔的发展前景。
现有技术如中国专利cn102344686a公开一种以聚乙烯醇为稳定剂的丝素蛋白纳米颗粒的制备方法，制备工艺流程为：1)将从蚕丝中提取的丝素蛋白制成重量体积百分比为5～8％的丝素蛋白溶液；2)在丝素蛋白溶液中添加聚乙烯醇溶液，得到共混液；3)将共混液滴加入可溶于水并可诱导所述丝素蛋白beta－折叠化的有机溶剂中，之后再持续搅拌1～6小时，得到丝素蛋白纳米颗粒溶液；4)将丝素蛋白纳米颗粒溶液进一步纯化和富集，得到均匀的丝素蛋白纳米颗粒；5)将得到的丝素蛋白纳米颗粒保存。通过本发明的制备方法可制得颗粒大小均匀，稳定，产率高的丝素蛋白纳米颗粒，适合大规模生产并广泛应用于药物缓释，骨关节生物润滑剂，整容，美容，组织修复等多个领域。
又如中国专利cn102743796a公开的一种用聚乙烯醇制成的丝素蛋白多孔海绵状支架及其制备方法和用途，所述支架由以下重量百分含量的丝素蛋白纤维60～80％和聚乙烯醇颗粒20～40％制成，所述支架上设有均匀分布的微孔，所述支架的孔隙率为85～95％；所述制备方法为：1)从蚕丝中提取丝素蛋白形成丝素蛋白水溶液；2)将聚乙烯醇溶液与丝素蛋白溶液混合；3)将丝素蛋白和聚乙烯醇共混液移入透析袋，置于聚乙二醇溶液中透析浓缩；4)将浓缩后的共混物置于塑料模具中，冷冻干燥；5)将干燥后的共混物放入水中漂洗，除去聚乙烯醇，形成海绵状丝素蛋白多孔材料；6)将制成的多孔支架材料在室温下干燥即得；所述支架用于组织工程、软组织修复或药物缓释。
但上述均是采用丝素蛋白直接用作缓释材料，其缺乏生物稳定性。
技术实现要素：
本发明提供一种生物降解高分子药物缓释材料及其制备方法，具有药物包覆率高，缓释速率稳定可调，工艺简单，吸水率高，亲水性强，降解速度较快的特点。
为实现上述技术目的，本发明采取的技术方案为，一种生物降解高分子药物缓释材料，包括如下重量份的各物质：
作为本发明改进的技术方案，丝素蛋白包括海绵状丝素蛋白与纤维状丝素蛋白；其中海绵状丝素蛋白与纤维状丝素蛋白的重量比为(2-4)：1。
作为本发明改进的技术方案，包括内层与外层；内层包括海绵状丝素蛋白与聚乙烯醇混合物；外层包覆于内层；外层包括纤维状丝素蛋白、聚乳酸与丙三醇的混合物。
作为本发明改进的技术方案，还包括5-10重量份的直链淀粉与5-10重量份的支链淀粉。
作为本发明改进的技术方案，包括内层与外层；内层包括海绵状丝素蛋白、支链淀粉与聚乙烯醇混合物；外层包覆于内层上；外层包括纤维状丝素蛋白、聚乳酸、丙三醇与直链淀粉的混合物
本发明的另一目的是提供一种生物降解高分子药物缓释材料的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将配比量的聚乙烯醇置于去离子水中，加热，搅拌制得质量分数为1-5％的聚乙烯醇溶液；
步骤二、将配比量的支链淀粉与配比量的海绵状丝素蛋白分别溶解于聚乙烯醇溶液中，加热搅拌得到海绵状丝素蛋白-支链淀粉-聚乙烯醇共混溶液；
步骤三、烘干海绵状丝素蛋白-支链淀粉-聚乙烯醇共混溶液，控制海绵状丝素蛋白-支链淀粉-聚乙烯醇共混物的含水量为3-5％，并得到颗粒状的海绵状丝素蛋白-支链淀粉-聚乙烯醇混合物；
步骤四、将配比量的聚乳酸溶解于二氯甲烷中，加热搅拌，制得质量分数为1-4％聚乳酸溶液；
步骤五、将配比量的纤维状丝素蛋白、配比量的直链淀粉与配比量的丙三醇加入至聚乳酸溶液，得到纤维状丝素蛋白-直链淀粉-丙三醇-聚乳酸混合溶液；
步骤六，将颗粒状的海绵状丝素蛋白-支链淀粉-聚乙烯醇混合物加入至纤维状丝素蛋白-直链淀粉-丙三醇-聚乳酸混合溶液，搅拌均匀，得到缓释载体溶液；
步骤七、将缓释载体溶液置于成膜器中，于鼓风干燥箱中干燥固化，烘干温度为70-80℃，烘干时间为12-24小时。
作为本发明改进的技术方案，所述步骤一中加热温度为90-95℃，搅拌时间为90-120分钟。
作为本发明改进的技术方案，所述步骤二中加热温度为90-95℃，搅拌时间为30-50分钟。
作为本发明改进的技术方案，所述步骤四中温度为25-35℃，搅拌时间为50-70分钟。
作为本发明改进的技术方案，所述步骤五中加热温度为25-35℃，搅拌时间为60-80分钟。
有益效果
本发明所制备的缓释材料，就是将丝素蛋白、聚乙烯醇和聚乳酸三种成分制备成溶液，共混干燥制得。丝素蛋白与药物间的物理交联作用加强，药物包封率提高；与聚乙烯醇分子发生交缠并形成氢键作用，降低载体材料的降解速率，形成稳定的缓释效果；聚乙烯醇分子中存在的大量羟基使得复合缓释材料具有良好的亲水性，生物相容性好；聚乳酸的存在赋予载体材料高强度；通过调节组成配比控制药物的释放速率，延长缓释时间。
附图说明
图1为不同比例sf/pva/pla复合载药缓释材料在缓冲溶液中的缓释曲线。
图2为不同比例sf/pva/pla复合载药缓释材料溶蚀失重曲线。
图3为实施例一中sf/pva/pla复合材料溶蚀前的形貌。
图4为实施例一中sf/pva/pla复合材料溶蚀后的形貌。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的和技术方案更加清楚，下面将结合本发明实施例的附图，对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
例1
一种生物降解高分子药物缓释材料，包括如下重量份的各物质：
优选地，一种生物降解高分子药物缓释材料，包括如下重量份的各物质：
实施时，可直接采用如下步骤制备而成：
步骤(1)将配比量的聚乙烯醇混合于去离子水中加热高速搅拌制得质量分数为1-5％的聚乙烯醇溶液；加热温度为90-95℃，搅拌时间为90-120分钟；
步骤(2)将配比量的丝素蛋白溶解于步骤(1)，加热搅拌得到的聚乙烯醇溶液中，得到丝素蛋白-聚乙烯醇共混溶液；加热温度为90-95℃，搅拌时间为30-50分钟；优选地，这里丝素蛋白与聚乙烯醇的质量比为3:7；
步骤(3)将配比量的聚乳酸溶解于二氯甲烷中，加热搅拌，制得质量分数为1-4％聚乳酸溶液；加热温度为室温(25-35℃)，搅拌时间为30-70分钟；
步骤(4)将配比量的丙三醇和步骤(3)得到的聚乳酸溶液加入到步骤(2)中丝素蛋白-聚乙烯醇共混溶液中，加热搅拌制得丝素蛋白-聚乙烯醇-聚乳酸混合溶液；加热温度为室温(25-35℃)，搅拌时间为60-80分钟，丝素蛋白、聚乙烯醇与聚乳酸的质量比为3:7:(1-3)；
步骤(5)将步骤(4)中丝素蛋白-聚乙烯醇-聚乳酸混合溶液置于成膜器中，于鼓风干燥箱中干燥固化即得；烘干温度为70-80℃，烘干时间为12-24小时。
下面结合实施例和附图对本发明作进一步的说明，本发明中所用到的试剂均为分析纯。
实施例一
一种生物降解高分子药物缓释材料，包括如下重量份的各物质：丝素蛋白20份，聚乙烯醇50份，聚乳酸30份，丙三醇3份。
上述药物缓释载体材料的制备方法为：
步骤(1)将聚乙烯醇加入到去离子水中，在温度90℃下高速搅拌90分钟，制得质量分数为1％的聚乙烯醇溶液；
步骤(2)将丝素蛋白加入到聚乙烯醇溶液中，在温度90℃下高速搅拌30分钟，得到丝素蛋白/聚乙烯醇共混溶液，冷却备用；
步骤(3)将聚乳酸加入到二氯甲烷中，35℃下高速搅拌70分钟，制得质量分数为4％聚乳酸溶液；
步骤(4)将聚乳酸溶液与丝素蛋白/聚乙烯醇共混溶液混合，25℃下高速搅拌80分钟，形成丝素蛋白、聚乙烯醇与聚乳酸的共混复合溶液，冷却备用；
步骤(5)将步骤(4)中丝素蛋白/聚乙烯醇/聚乳酸混合溶液置于聚四氟乙烯成膜器中，于80℃鼓风干燥箱中干燥固化12小时即得。
实施例二
一种生物降解高分子药物缓释材料，包括如下重量份的各物质：丝素蛋白24份，聚乙烯醇56份，聚乳酸20份，丙三醇2份
上述药物缓释载体材料的制备方法为：
步骤(1)将聚乙烯醇加入到去离子水中，在温度92℃下高速搅拌110分钟，制得质量分数为3％的聚乙烯水溶液；
步骤(2)将丝素蛋白加入到聚乙烯醇水溶液中，在温度93℃下高速搅拌40分钟，得到丝素蛋白/聚乙烯醇共混溶液，冷却备用；
步骤(3)将聚乳酸加入到二氯甲烷中，32℃下高速搅拌60分钟，制得质量分数为3％聚乳酸溶液；
步骤(4)将聚乳酸溶液与丝素蛋白/聚乙烯醇共混溶液混合，35℃下高速搅拌70分钟，形成丝素蛋白、聚乙烯醇与聚乳酸的共混复合溶液，冷却备用；
步骤(5)将步骤(4)中丝素蛋白/聚乙烯醇/聚乳酸混合溶液置于聚四氟乙烯成膜器中，于70℃鼓风干燥箱中干燥固化20小时即得。
实施例三
一种生物降解高分子药物缓释材料，包括如下重量份的各物质：丝素蛋白27份，聚乙烯醇63份，聚乳酸10份，丙三醇1份
上述药物缓释载体材料的制备方法为：
步骤(1)将聚乙烯醇加入到去离子水中，在温度95℃下高速搅拌110分钟，制得质量分数为4％的聚乙烯醇溶液；
步骤(2)将丝素蛋白加入到聚乙烯醇水溶液中，在温度95℃下高速搅拌40分钟，得到丝素蛋白/聚乙烯醇共混溶液，冷却备用；
步骤(3)将聚乳酸加入到二氯甲烷中，35℃下高速搅拌50分钟，制得质量分数为2％聚乳酸溶液；
步骤(4)将聚乳酸溶液与丝素蛋白/聚乙烯醇共混溶液混合，35℃下高速搅拌60分钟，形成丝素蛋白、聚乙烯醇与聚乳酸的共混复合溶液，冷却备用；
步骤(5)将步骤(4)中丝素蛋白/聚乙烯醇/聚乳酸混合溶液置于聚四氟乙烯成膜器中，于75℃鼓风干燥箱中干燥固24小时化即得。
实施例四
一种生物降解高分子药物缓释材料，包括如下重量份的各物质：丝素蛋白30份，聚乙烯醇70份，聚乳酸10份，丙三醇1份
上述药物缓释载体材料的制备方法为：
步骤(1)将聚乙烯醇加入到去离子水中，在温度95℃下高速搅拌120分钟，制得质量分数为5％的聚乙烯醇溶液；
步骤(2)将丝素蛋白加入到聚乙烯醇水溶液中，在温度95℃下高速搅拌50分钟，得到丝素蛋白/聚乙烯醇共混溶液，冷却备用；
步骤(3)将聚乳酸加入到二氯甲烷中，30℃下高速搅拌30分钟，制得质量分数为1％聚乳酸溶液；
步骤(4)将聚乳酸溶液与丝素蛋白/聚乙烯醇共混溶液混合，30℃下高速搅拌50分钟，形成丝素蛋白、聚乙烯醇与聚乳酸的共混复合溶液，冷却备用；
步骤(5)将步骤(4)中丝素蛋白/聚乙烯醇/聚乳酸混合溶液置于聚四氟乙烯成膜器中，于80℃鼓风干燥箱中干燥固化20小时即得。
通过上述方法制备的丝素蛋白(sf)/聚乙烯醇(pva)/聚乳酸(pla)药物释放载体材料分别进行了载药缓释实验和溶蚀实验，采用的方法如下：
载药缓释实验：将硫酸羟基氯喹加到sf/pva/pla共混液中进行搅拌直至搅拌均匀，通过冷冻干燥将共混液干燥成粉末。通过继续碾磨将粉末碾得颗粒更细微后再制成片状。取0.2mol/l磷酸二氢钾溶液250ml，加0.2mol/l氢氧化钠溶液118ml，用水稀释至1000ml，制得ph＝6.8的pbs缓冲液。硫酸羟基氯喹具有良好的水溶性与吸光性可作为模拟药物。通过载药片在ph＝6.8的pbs缓冲液中对照组与实验组的药物释放效率的对比，研究其复合材料的体外释药性能，绘制曲线如图1所示，很好的再现了丝素蛋白/聚乙烯醇/聚乳酸复合药物缓释载体材料缓释功能。
溶蚀实验：根据2016版中国药典中人工胃液的制备方案，先用浓盐酸配制成1000ml的稀盐酸溶液，然后取16.4ml稀盐酸加入800ml蒸馏水摇匀，再加入10g胃蛋白酶摇匀，倒入到1000ml的容量瓶中用蒸馏水完成定容，得到人工胃液。将sf/pva/pla药用缓释载体材料干燥成膜片，裁剪成长度、宽度和厚度分别为10mm×10mm×0.35mm的薄片，称重，记为m0，然后放入装有900ml人工胃液的溶出杯中，在75r/min搅拌速度下实验，分别在1h、2h、3h、4h、5h时取出1片膜片，冲洗干净后干燥称重，记为m1，依据下式计算失重率s：
由计算所的丝素蛋白/聚乙烯醇/聚乳酸复合药物释放载体材料失重率绘制成图2；同时利用扫描电子显微镜对sf/pva/pla复合材料的溶蚀前后的表面形貌进行观察，如图3-4所示。
例2
为了丝素蛋白促进药物的稳定释放，一种生物降解高分子药物缓释材料，包括如下重量份的各物质：
丝素蛋白还包括海绵状丝素蛋白与纤维状丝素蛋白；其中海绵状丝素蛋白与纤维状丝素蛋白的重量比为(2-4)：1。
缓释材料包括内层与外层；内层包括海绵状丝素蛋白与聚乙烯醇混合物；外层包覆于内层；外层包括纤维状丝素蛋白、聚乳酸与丙三醇的混合物。
在制备时采用如下步骤：
步骤一、将配比量的聚乙烯醇置于去离子水中，加热，搅拌制得质量分数为1-5％的聚乙烯醇溶液；加热温度为90-95℃，搅拌时间为90-120分钟；
步骤二、将配比量的海绵状丝素蛋白溶解于聚乙烯醇溶液中，加热搅拌得到海绵状丝素蛋白-聚乙烯醇共混溶液；加热温度为90-95℃，搅拌时间为30-50分钟；
步骤三、烘干海绵状丝素蛋白-聚乙烯醇共混溶液，控制海绵状丝素蛋白-聚乙烯醇共混物的含水量为3-5％，并得到颗粒状的海绵状丝素蛋白-聚乙烯醇混合物；
步骤四、将配比量的聚乳酸溶解于二氯甲烷中，加热搅拌，制得质量分数为1-4％聚乳酸溶液；加热温度为25-35℃，搅拌时间为50-70分钟；
步骤五、将配比量的纤维状丝素蛋白与配比量的丙三醇加入至聚乳酸溶液，得到纤维状丝素蛋白-丙三醇-聚乳酸混合溶液；加热温度为25-35℃，搅拌时间为60-80分钟；
步骤六，将颗粒状的海绵状丝素蛋白-聚乙烯醇混合物加入至纤维状丝素蛋白-丙三醇-聚乳酸混合溶液，搅拌均匀，得到缓释载体溶液；
步骤七、将缓释载体熔液置于成膜器中，于鼓风干燥箱中干燥固化，烘干温度为70-80℃，烘干时间为12-24小时。
本例通过二步法得到内层与外层结构的缓释材料，这里内层与外层是通过材料的含量进行命名的，而从外部结构上看其仍是一个整体。
其中步骤一至步骤三，得到颗粒状的海绵状丝素蛋白-聚乙烯醇混合物，其主要实现是容纳药物，海绵状丝素蛋白用于容纳并固定药物，聚乙烯醇促进药物的分散；步骤四至步骤七是将纤维状丝素蛋白-丙三醇-聚乳酸包覆于海绵状丝素蛋白-聚乙烯醇表面，但步骤三中由于海绵状丝素蛋白-聚乙烯醇含水量为3-5％，而步骤六是将颗粒状的海绵状丝素蛋白-聚乙烯醇混合物加入至纤维状丝素蛋白-丙三醇-聚乳酸混合溶液，在聚乙烯的分散作用下以及纤维状丝素蛋白自身特性作用使得纤维状丝素蛋白-丙三醇-聚乳酸中部分成分嵌入颗粒状的海绵状丝素蛋白-聚乙烯醇混合物中，并实现对海绵状丝素蛋白-聚乙烯醇混合物的完整包覆。
一种药物缓释载体材料，其组成成分包括丝素蛋白、聚乙烯醇、聚乳酸，丝素蛋白与药物间的物理交联作用加强提高了药物包封率；丝素蛋白和聚乙烯醇可以通过氢键而结合，使得聚乙烯醇的部分亲水性基团被包覆于分子线团内部，而聚乳酸自身带有很多羟基，使得整个复合材料的羟基数量大大增加，提升了复合材料与胃液的接触，实现对缓释速率的调控，具有优异的生物降解性能和相容性。
例3
为了丝素蛋白促进药物的稳定释放，一种生物降解高分子药物缓释材料，包括如下重量份的各物质：
丝素蛋白还包括海绵状丝素蛋白与纤维状丝素蛋白；其中海绵状丝素蛋白与纤维状丝素蛋白的重量比为(2-4)：1。
缓释材料包括内层与外层；内层包括海绵状丝素蛋白、支链淀粉与聚乙烯醇混合物；外层包覆于内层上；外层包括纤维状丝素蛋白、聚乳酸、丙三醇与直链淀粉的混合物
该生物降解高分子药物缓释材料的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将配比量的聚乙烯醇置于去离子水中，加热，搅拌制得质量分数为1-5％的聚乙烯醇溶液；加热温度为90-95℃，搅拌时间为90-120分钟；
步骤二、将配比量的支链淀粉与配比量的海绵状丝素蛋白分别溶解于聚乙烯醇溶液中，加热搅拌得到海绵状丝素蛋白-支链淀粉-聚乙烯醇共混溶液；加热温度为90-95℃，搅拌时间为30-50分钟；
步骤三、烘干海绵状丝素蛋白-支链淀粉-聚乙烯醇共混溶液，控制海绵状丝素蛋白-支链淀粉-聚乙烯醇共混物的含水量为3-5％，并得到颗粒状的海绵状丝素蛋白-支链淀粉-聚乙烯醇混合物；
步骤四、将配比量的聚乳酸溶解于二氯甲烷中，加热搅拌，制得质量分数为1-4％聚乳酸溶液；加热温度为25-35℃，搅拌时间为50-70分钟；
步骤五、将配比量的纤维状丝素蛋白、配比量的直链淀粉与配比量的丙三醇加入至聚乳酸溶液，得到纤维状丝素蛋白-直链淀粉-丙三醇-聚乳酸混合溶液；加热温度为25-35℃，搅拌时间为60-80分钟；
步骤六，将颗粒状的海绵状丝素蛋白-支链淀粉-聚乙烯醇混合物加入至纤维状丝素蛋白-直链淀粉-丙三醇-聚乳酸混合溶液，搅拌均匀，得到缓释载体溶液；
步骤七、将缓释载体溶液置于成膜器中，于鼓风干燥箱中干燥固化，烘干温度为70-80℃，烘干时间为12-24小时。
其中步骤一至步骤三，主要实现是容纳药物，海绵状丝素蛋白与支链淀粉用于容纳并固定药物，聚乙烯醇促进药物的分散，并能提高缓释材料与体液的接触面积，也有效控制药物的释放速度；步骤四至步骤七是实现包覆，控制包覆的厚度能实现药物的靶向作用，即根据药物在体内的时间实现药物在特定的服用时间后得到缓慢释放。
本例中丝素蛋白与药物间的物理交联作用加强提高了药物包封率；丝素蛋白和聚乙烯醇可以通过氢键而结合，使得聚乙烯醇的部分亲水性基团被包覆于分子线团内部，而聚乳酸自身带有很多羟基，使得整个复合材料的羟基数量大大增加，提升了复合材料与胃液的接触，实现对缓释速率的调控，具有优异的生物降解性能和相容性。直链淀粉与支链淀粉辅助丝素蛋白提升了复合材料与胃液的接触，实现对缓释速率的调控。
以上仅为本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些均属于本发明的保护范围。