一种复合颗粒剂及其制备方法与流程

本发明属于颗粒剂制造技术领域，更具体地涉及一种复合颗粒剂及其制备方法。

背景技术：

复合人参颗粒剂由北五味子、人参、枸杞等组成。人参、北五味子和枸杞自古就被应用到食疗保健中。人参是我国传统的珍贵常用药材，主要生长在东亚，特别是寒冷地区。人参主要含有人参皂苷、人参多糖、人参多肽、挥发油、氨基酸和微量元素等有效成分。具有提高机体的适应性、增强免疫力、改善微循环、提高组织抗缺氧能力及抗衰老等多种生物活性，人参常用于愈后恢复、调节荷尔蒙、降低血糖、增强体力、控制肝指数和肝功能保健等。人参皂苷具有增强学习、抗疲劳、提高免疫力、记忆力、抗衰老、辅助抗肿瘤、修复性功能等作用。北五味子具有保肝、安神、降压、减轻疲劳及增强免疫力等作用。枸杞为滋补肝肾之阴的佳品，现代研究表明其具有降血糖和胆固醇、美容的功效。人参为复合人参颗粒剂主要成分之一。在过去的几十年中，来自枸杞果实(枸杞子)的糖缀合物因其潜在的促进健康的作用而备受关注。此外，根据分离的lbp级分的降血糖和降血脂作用的体外、体内和临床研究，表明枸杞子的这些纯化成分可能可用作治疗糖尿病及其相关疾病的佐剂。

cn102132816b公开了一种枸杞人参复合滋补颗粒冲剂及其制备方法，其以重量份计其组成为：复合粉55-60份、奶粉15-20份、植脂末7-12份、低聚果糖2-5份、木糖醇1-3份、和葡萄糖粉10-15份，其中复合粉组成为枸杞28-33份、人参18-23份、甘草5-10份、黄芪16-21份、红枣10-15份、山药6-11份。

cn102716263a公开了一种玛咖、人参和枸杞的组合物及其应用，该组合物按重量百分比：玛咖30-85％、人参10-40％、枸杞5-30％混合配制而成，将该组合物添加可食用辅料制成片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、软胶囊、酒剂、口服液和饮料。

cn106668321a公开了一种人参枸杞子组合物的制备方法，其以鲜枸杞子和鲜人参为原料，所述方法包括以下步骤：(1)清洗：将新鲜的人参根洗净沥干后切碎，鲜枸杞子洗净沥干后切碎；(2)加入护色剂和生物活性稳定剂：向切碎的鲜人参、鲜枸杞子颗粒中加入由vc、vc钠、vc磷酸酯、茶多酚所组成的复合护色剂和生物活性稳定剂；(3)粗破碎：将步骤(2)得到的含有护色剂和生物活性稳定剂的颗粒用粗破碎机作粗破碎处理，备用；(4)酶解：按照料液比1：8-12的比例向步骤(3)得到的混合粗颗粒中加入纯水，然后加入所述混合粗颗粒重量0.1-5％的复合酶进行酶解，所述复合酶由半纤维素酶、淀粉酶和果胶酶组成；(5)超微低温破碎：将步骤(4)酶解后的浆剂置于超微破碎仪中进行超微低温破碎，制得粒度为100-300目的浆料，即得。

cn109464474a公开了一种以低聚肽为载体的人参灵芝复合粉剂，其包括：人参粉、灵芝粉和低聚肽粉，所述各组分按重量百分比计，由以下组分组成：人参粉10-20％、灵芝粉10-20％、低聚肽粉60-80％。

cn104957605a公开了一种人参、枸杞复合保健含片，其由以下重量的原料制成：(1)原料配制：人参冻干粉10-15份kg、枸杞冻干粉18-21份；(2)添加剂配制：蔗糖18-22份、糊精18-22份、甘露醇18-22份、薄荷香精1-3份混匀，过80-100目筛备用。

cn103768024a公开了一种人参皂苷rh2的纳米颗粒，所述的纳米颗粒由人参皂苷rh2与白蛋白制成；所述的白蛋白选自牛血清白蛋白、人血清白蛋白、羊血清白蛋白，优选是人血清白蛋白和/或牛血清白蛋白；优选的，所述的人参皂苷rh2的纳米颗粒的平均粒径介于150-200nm之间。

cn107496375a公开了一种复合中药颗粒剂的制备方法，其特征在于：该制备方法包括以下步骤：以中药材的提取物为粘合剂，以辅料为固体吸收剂，将提取物进行低温沸腾制粒，得到成型的颗粒；在不改变颗粒剂中提取物与辅料比例的前提下，利用由辅料制成的浆液对成型的颗粒进行包埋，然后进行中高温沸腾干燥，得到中药颗粒；所述低温沸腾制粒的温度≥40℃，所述中高温沸腾干燥的温度≤100℃。

cn106420631a公开了一种微孔海藻酸钠-淀粉复合颗粒的制备方法，其依次包括以下步骤：a向食品级海藻酸钠中喷洒双氧水，所述双氧水的喷洒量为海藻酸钠质量的1％-2.5％，在35-50℃下保温6-18h，然后加入海藻酸钠质量9-15倍的去离子水，搅拌至海藻酸钠完全溶解，得海藻酸钠溶液，将所得溶液通过离心、除杂后静置；b配置淀粉浓度为30％-50％的淀粉乳浊液，按400-600u/g淀粉加入淀粉酶，保温反应1-2小时后，向其中加入步骤a所得海藻酸钠溶液，得到混合溶液；c向步骤b所得混合液中加入碳酸盐与葡萄糖酸内酯，搅拌均匀，进行喷雾干燥，即制得微孔海藻酸钠-淀粉复合颗粒。

cn102451159a公开了一种超细长春西汀药物复合颗粒，其为一种以长春西汀纳米颗粒为活性成分、以水溶性药用辅料为载体的复合粉体，所述长春西汀质量百分含量为5-50％、水溶性药用辅料的质量百分含量为50-95％，长春西汀平均粒径为500-2000nm。

“复合人参颗粒剂的制备工艺及活性研究”，张影等，黑龙江农业科学2015年第1期，为制备工艺稳定、有效可控的复合人参颗粒剂，以人参、北五味子、枸杞为原料，运用正交试验方法，采用湿法制粒，以人参皂苷re的含量，颗粒剂的合格率为指标，优选复合人参颗粒剂制备工艺，并对制备颗粒剂的抗疲劳和常压耐缺氧活性进行测定。

然而，现有的复合颗粒剂通常是通过浸膏形式制备，存在杂质多、纯度低的缺陷，其中一些杂质甚至可引起副反应。本领域需要一种副反应小的复合颗粒，特别是包含枸杞和人参的复合颗粒剂的副反应。

技术实现要素：

本发明人在系统研究的基础上，通过合作开发，针对目前复合颗粒制备中枸杞和人参提取物基本都以浸膏形式加入，存在杂质较多的问题，特别是浸膏制备工艺中引入很多不明杂质(例如降解成分)和致敏杂质，一些杂质可导致出现副反应的风险，尤其是针对某些过敏体质人员，可能会出现过敏反应，本发明人通过深入研究以及合作开发，提出了以下技术方案，从而可解决上述技术问题。

在本发明的一方面，提供了一种复合颗粒剂，该复合颗粒剂包含人参提取物和枸杞提取物，其中该复合颗粒剂中的人参提取物和枸杞提取物为非浸膏形式混入。

优选地，该复合颗粒剂为丸粒形式，所述丸粒平均粒径为0.2-2.0mm，堆密度为72-90g/100cm³和休止角为26-30°。

更优选地，所述复合颗粒包含的枸杞提取物在复合颗粒制备中以溶液形式混入

优选地，所述复合颗粒包含还包含辅料。

优选地，所述复合颗粒还包含北五味子提取物。

在本发明的一个优选实施方式中，所述复合颗粒还包含北五味子提取物，所述北五味子提取物在复合颗粒制备中以浸膏形式混入。

优选地，所述枸杞提取物和/或北五味子提取物的浸膏为水-乙醇混合溶液提取制得的浸膏。

在本发明的另一方面，提供了一种制备前述复合颗粒的方法，该方法包括以下步骤：(1)将枸杞提取物溶液和人参提取物溶液以及可选的北五味子提取物的浸膏、可选的辅料混合均匀，制得混合物；(2)将该混合物进行造粒。

优选地，所述枸杞提取物、人参提取物和北五味子提取物的提取采用微波辅助提取或超临界流体提取。

优选地，所述枸杞提取物提取自冷冻保藏的新鲜枸杞。

优选地，所述造粒采用喷雾造粒或挤出造粒。

就本发明而言，优选地，所述枸杞提取溶液优选通过以下方法获得：(1)将新采摘或冷冻保藏的枸杞粉碎，然后用氯仿：甲醇混合物溶液进行回流(优选20-60min)，过滤；(2)向过滤残余物中加入乙醇回流，加热回流(优选10-30min)；(3)在提取装置中用石油醚进行回流(优选10-30min)，过滤，得到残余物，将残余物进行干燥；(4)用水对过滤和干燥的残余物进行水溶性多糖混合物的提取。

优选地，在步骤(1)中氯仿与甲醇的体积比为3-8:1，更优选5:1。

优选地，在步骤(3)中，优选在索氏提取器中进行。优选地，该步骤中的提取温度为90℃。

在步骤(4)中，所述水溶性多糖混合物优选直接以水溶液形式使用。

本发明人发现，步骤(1)用氯仿：甲醇混合物溶液进行回流，可以脱除枸杞中的脂肪类化合物，步骤(2)中用乙醇进行回流可以除去低聚糖和小分子化合物，步骤(3)中用石油醚进行回流可以除去脂质和着色化合物，并且可以进一步除去低聚糖。与现有的不进行纯化的简单浸膏相比，通过上述多个连续步骤处理，可以最有效地除去脂肪类化合物、低聚糖和小分子化合物，这些化合物如果不除去，可引起提取物高黏性并且其中一些小分子化合物和低聚糖以及化合物对在服用该复合颗粒时反而具有不利影响。

另外，在本发明中，通过上述相互配合的逐级步骤，能够最大限度地除去不期望的非活性物质，获得较高收率的枸杞多糖(lbp)。优选地，在步骤(4)的包含水溶性多糖(即枸杞多糖)混合物的枸杞提取液中，以水中所有提取成分计(即仅以提取物计算，，不包括水)，枸杞多糖在提取物中的含量为80wt.％以上，更优选90wt.％以上，最优选95wt.％以上。

与此形成鲜明对比的是，仅仅就枸杞多糖含量而言，常规浸膏中枸杞多糖在提取物中的含量通常在40wt.％，甚至更低。

进一步地，优选地，在本发明的所述人参提取物中，，下式(i)-(iii)所示的3种苷类化合物占总苷类化合物的50％(重量)以上，优选70％(重量)以上：

其中：glc表示吡喃葡萄糖基，rha表示鼠李糖基。

优选地，式(i)-(iii)所示皂苷的重量比为(1-10):(1-10):(10-30)。

在人参皂苷中，目前已知至少有30多种皂苷。本发明人经研究发现，所述3种皂苷具有较好的抗疲劳、提高免疫力效果，因此较高含量的这三种皂苷可以有效提高复合颗粒剂的功效。

相应地，本发明的富含所述3种苷类化合物的人参提取物优选通过包括如下步骤的方法制得：将人参提取物浸膏进行柱层析分离，该分离步骤包括：使用的层析柱填料基质为硅胶，所述基质键合有十八烷基碳链的反相固定相材料，洗脱相为乙醇和去离子水的混合物，合并所需洗脱液。合并的洗脱液可以直接用于复合颗粒剂的制备。

优选地，所述合并的洗脱液中式(i)-(iii)所示皂苷的含量为2.0-10.0wt％，优选3.0-8.0wt％。

在所述柱层析中，优选采用线性洗脱。

更优选地，在线性洗脱中，洗脱相中乙醇含量在120分钟内从5v％逐渐提到60v％。使用hplc-mass监控洗脱液。

所述人参提取物浸膏可以市售获得。

就本发明而言，特别优选采用下面方法进行复合颗粒的制备，该方法包括以下步骤：(1)将浓缩至0.5-1.0g/ml的北五味子浸膏与辅料混合均匀，制成软材，挤出滚圆制成微球，微球平均粒径优选为0.2-2.0mm；(2)将所述微球加入塔中作为辅助颗粒，从塔底吹入热空气使所述辅助颗粒呈沸腾状态；(3)将分别储存有人参提取物溶液或枸杞提取物溶液的出贮罐用压缩空气加压，并且进行加热；(4)将人参提取物溶液或枸杞提取物溶液所述从塔顶通过雾化喷嘴向下喷向沸腾床中的辅助颗粒，在达到相应药液载量后停止喷药液，可继续干燥至所需程度；(5)提高风速，使颗粒从塔内吹出进入旋风分离器，即得复合颗粒。

本领域技术人员可认识到，所述药液是指人参提取物溶液或枸杞提取物溶液。

本领域技术人员可认识到，所述步骤(4)中，是否选择继续干燥以及继续干燥的时间可以容易地由药液浓度和喷雾时间确定。

本领域技术人员可认识到，步骤(1)中的北五味子浸膏与辅料的比例可以根据载药量加以确定。

优选地，所述辅料为淀粉和/或糊精。

在现有的很多复合颗粒制备中，需要对提取物溶液进行浓缩，由于多数活性成分具有热敏性，在浓缩过程中会导致有效成分的分解以及产生副产物。本发明的干燥方式可以使用未经浓缩的提取物溶液，从而避免了这种不利情形的发生。

另外，对于本申请的复合颗粒剂而言，由于药液提取物中含有糖类，具有较大粘性，因此给制粒造成了一定困难。通过所述喷雾干燥，以及前文所述除去高黏性成分，因此造粒效率较高。

本发明还研究发现，与人参提取物和枸杞提取物相比，北五味子提取物中的活性成分具有较高的热稳定性，因此可以先与辅料制得辅助颗粒。另外，由于北五味子浸膏黏性较小，比较适合作为辅助颗粒使用。

优选地，所述步骤(3)中的温度低于90℃，更优选低于80℃。

优选地，所述步骤(4)中的干燥温度低于90℃，更优选低于80℃。说明书附图

图1是根据对比例1的豚鼠皮肤表面过敏反应选取的示例照片图。

具体实施方案

下面结合以下实施例和相应的对比例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1

取新鲜材质的枸杞(产地宁夏中卫)，将其粉碎，然后用氯仿：甲醇的5:1v/v混合物溶液进行回流30min，过滤，向过滤残余物中加入乙醇回流，加热回流10min，在soxhlet提取器中用石油醚回流10min，过滤，将残余物进行干燥，然后用80℃的热水对残余物进行水溶性多糖混合物的提取，得到枸杞提取物溶液。将人参提取物浸膏(自制)进行柱层析分离使用的层析柱为硅胶基质键合十八烷基碳链的反相固定相材料(购自青岛海洋化工公司)，洗脱相为乙醇和去离子水的混合物，采取线性洗脱，乙醇含量在120分钟内从5v％逐渐提到60v％，使用hplc-mass监控洗脱液，合并洗脱液，其中上文所述式(i)-(iii)所示皂苷的含量为2.6wt％。将浓缩至0.7g/ml的北五味子浸膏与淀粉/糊精(1:1)按照1:6w/w混合均匀，制成软材，挤出滚圆制成微球，微球平均粒径优选为0.51mm；将所述微球加入塔中作为辅助颗粒，从塔底吹入热空气使所述辅助颗粒呈沸腾状态；将分别储存有人参提取物溶液或枸杞提取物溶液的出贮罐用压缩空气加压，并且进行加热至约80℃；将人参提取物溶液或枸杞提取物溶液所述从塔顶通过雾化喷嘴向下喷向沸腾床中的辅助颗粒，在达到相应药液载量后停止喷药液，可继续在90℃干燥至所需程度；提高风速，使颗粒从塔内吹出进入旋风分离器，即得复合颗粒。

经检测，制得的复合颗粒中，枸杞多糖的含量为0.52％，式(i)-(iii)所示皂苷的含量为0.18wt％；颗粒平均粒径为0.51mm，堆密度为77g/100cm³和休止角为27°。

对比例1

将北五味子、人参、枸杞干燥并粉碎，各加40倍水，在超声辅助下于60℃温度下浸提2h，重复浸提一次，合并提取液，浓缩至约1.0g/ml，得浸膏，按照与实施例1基本相同的药物载量计算浸膏的用量，与1:1的淀粉/糊精混合辅料相混合，通过挤出滚圆法制得复合颗粒，颗粒平均粒径为0.50mm。

过敏试验测试

取健康白色豚鼠40只，雌性，体重250-300g(由南京医科大学附属南京医院动物实验中心提供)，分为两组，每组20只，分别服用

实施例1(第一组)和对比例1的复合颗粒剂(第二组)(粉碎)，剂量为3.1mg/g，具体是将2种颗粒剂研粉，随饲料一起喂养。试验前24小时，用剪刀和剃刀将受试豚鼠背部毛脱净，确保皮肤完整，记录1、2、4及8小时受试区皮肤红斑、水肿的变化情况。观察发现，第一组有1只豚鼠在服用复合颗粒剂后2小时出现非常轻微的红斑，无水肿，4小时后红斑消失；而第二组有5只豚鼠在服用复合颗粒剂后2小时出现红斑，无水肿，其中2只出现严重红斑，3只出现轻度红斑，4小时后红斑未消失。

由上述实施例和对比例可以清楚地看出，当采用常规的浸膏方法制备时，由于提取物中杂质和分解副产物的存在，可导致豚鼠皮肤轻度过敏。与此形成鲜明对比的时，当采用本发明的颗粒剂时，过敏反应发生率低且轻微，从而大大提高了复合颗粒剂的安全性。

本书面描述使用实例来公开本发明，包括最佳模式，且还使本领域技术人员能够制造和使用本发明。本发明的可授予专利的范围由权利要求书限定，且可以包括本领域技术人员想到的其它实例。如果这种其它实例具有不异于权利要求书的字面语言的结构元素，或者如果这种其它实例包括与权利要求书的字面语言无实质性差异的等效结构元素，则这种其它实例意图处于权利要求书的范围之内。在不会造成不一致的程度下，通过参考将本文中参考的所有引用之处并入本文中。