一种可降解金属宫腔支架和释放系统及使用方法与流程

本发明涉及生物可降解医用器件的设计与制备方法，具体为一种新型可降解金属宫腔支架和释放系统及使用方法。

技术背景

宫腔粘连是指因放射治疗、宫腔内手术操作、低雌激素状态以及感染等导致的子宫内膜基底层组织结构破坏及内膜失去再生功能后出现的宫颈管和子宫壁相互粘连，是导致育龄妇女闭经、不孕、月经量减少、周期性腹痛、早产、自然流产、胚胎异常种植等的常见原因，极大的危害了适龄妇女的生育权，不利于当前我国的人口政策。目前得到国内外学者广泛认同的治疗宫腔粘连的方法是宫腔镜下宫腔粘连分解术(tcra)，联合术后宫内放置物理屏障及口服雌激素的综合疗法。粘连分解术后1个月内，患者子宫内膜瘢痕修复的前期阶段，普遍存在肉芽增生、炎性渗出及膜状粘连形成等情况。数据统计tcra术后约62.5％的患者发生宫腔再次粘连，因此术后防止宫腔再粘连一直是临床研究的重点。

目前主要方案是术后放置宫内放置节育器(iud)，子宫腔水囊并且给予口服雌孕激素人工周期治疗。在临床应用中，宫内节育器的形状常不能与宫腔形态完全契合，子宫前后壁创面不能做到完全分离，致使再次发生粘连。同时节育环中所含铜离子具有致炎作用，不利于子宫内膜生长，故其临床应用存在一定局限性。子宫腔球囊置入同样可以实现机械屏障作用，一般情况下选择foley’s尿管头水囊作为宫腔水囊使用，成本较低，但椭球形水囊不能契合宫腔形态；进口cook公司球囊呈现为三角形态，基本等同于患者子宫的生理形态，可以保证患者宫腔边缘、双侧宫角实现有效分离，但花费较高。水囊的植入其宫内压力不好掌握，局部压力过大，可致该处内膜缺血坏死。且球囊与外界由导管连通，为减少感染，球囊的放置一般不超过1周时间，且再放置过程中需预防性抗感染治疗。另外，植入宫腔水囊或节育器后需配合口服高剂量雌激素，全身应用大剂量雌激素，有增加静脉血栓风险。综上采取何种方案减少患者术后宫腔粘连再发的可能性是当下临床关注的重点课题。

技术实现要素：

为解决现有预防子宫粘连的医疗器械效果不佳、术后再粘连以及国外技术垄断问题，本发明旨在设计一种新型可降解金属宫腔支架和释放系统及使用方法以满足上述要求。

一种新型的可降解金属宫腔支架和释放系统，其特征在于：所述可降解金属宫腔支架附带释放系统，在收缩状态下可通过无齿钳放置入子宫腔中，随后通过释放系统扩张为倒三角型的类子宫形态。在子宫腔中释放后可提供超过30天的稳定力学支撑，尤其是在宫角和边缘处形成物理屏障，分隔宫腔内粘连内膜。所述释放系统包括宫形气囊、导管、单向充气阀。所述的宫形气囊为中空的等腰三角形结构体，导管的一端与宫形气囊顶角端连接并贯通，用于充气过程空气从导管或者充水过程水从导管进入宫形气囊内，导管的另一端与单向充气阀连接；所述的单向充气阀包括充气阀、压力表，所述的压力表设于单向充气阀与导管连接的一端，用于实时监测宫形气囊的压力，所述的充气阀设于单向充气阀的另一端，用于充气且避免漏气。

进一步地，所述宫形气囊充盈后的高为5～6cm，底边为3～5cm，厚1～2cm。

进一步地，所述支架为气囊扩张支架，释放时与子宫内膜贴合更紧，避免滑动脱落，仅作用于子宫内膜功能层，不影响子宫内膜基底层。宫腔支架由激光切割工艺制备，随后经过打磨、焊接和电解抛光。宫腔支架根据人体子宫大小差异设置一系列型号，宫腔尺寸由探针检测深度决定。扩展后宫腔支架形状顺应宫腔，通过气囊扩张压合到子宫内膜上，通过塑性变形产生的压应力使其更好地固定在宫腔内，避免移位或脱出。以往数据表明，正常通畅宫腔压力<16kpa，有阻塞宫腔压力介于16～25kpa之间，因此可降解金属宫腔支架的支撑力应介于10～26kpa。

进一步地，所述宫腔支架厚度为50～150μm，支架覆盖率为10％～20％；扩张后宫腔支架整体高3～8cm，宽2～5cm，厚0.2～1cm。

进一步地，制造该宫腔支架中所需的可降解金属材料分别为锌及其合金、铁及其合金和镁及其合金，其特征在于所述锌合金的化学成分为：li，mg，ca，sr，mn，fe，ag，co，cr，ti，sn，si，se以及ge中至少一种，li为0.1～1.5wt％，mg为0.01～9.9wt％，ca为0.01～5.8wt％，sr为0.01～9.5wt％，mn为0.01～8.5wt％，fe为0.01～6.1wt％，ag为0.01～10.5wt％，co为0.01～6.4wt％，cr为0.01～4.4wt％，ti为0.01～4.8wt％，sn为0.01～5wt％，si为0.01～5wt％，se为0.01～5wt％，ge为0.01～5wt％，zn为余量。所述铁合金的化学成分为：mg，ca，sr，mn，zn，ag，co，ti，sn，si，se以及ge中至少一种，mg，ca，sr，mn，zn，ag，co，ti，sn，si，se以及ge含量为0.01～5wt％含量为0.01～5wt％，fe为余量。所述镁合金的化学成分为：li，ca，sr，mn，zn，ag，co，cr，ti，sn，si，se以及ge中至少一种，li为0.1～6wt％，ca为0.01～3wt％，sr为0.01～1wt％，mn为0.01～5wt％，zn为0.01～3wt％，ag为0.01～10.wt％，co为0.01～5wt％，ti为0.01～2wt％，sn为0.01～15wt％，si为0.01～36wt％，se为0.01～10wt％，ge为0.01～5wt％，mg为余量。

上述金属材料的生物相容性良好。其中镁是人体宏量元素，锌和铁是人体必需的微量元素，参与人体内多种生命活动。此外，锌元素可增强精子活性，利于患者术后受孕。可降解金属宫腔支架在宫腔环境内降解后产物主要为生物安全的zn离子、fe离子、mg离子，以及少量的腐蚀产物，并可通过新陈代谢和月经排出体外。

进一步地，该新型可降解金属宫腔支架的力学支撑与其结构设计密切相关。本发明提出支架材料的选用原则为：可降解材料的屈服强度>200mpa，抗拉强度高于300mpa，延伸率大于20％，在降解1个月后的屈服强度高于150mpa。可降解支架材料的降解速率为：植入前1个月内降解速率应低于0.02mm/y，植入1～3个月后降解速率介于0.02～0.5mm/y，植入3个月后降解速率应大于0.5mm/y并逐渐降解完毕。可降解支架材料的体外细胞生物毒性为1级。

进一步地，该新型可降解金属宫腔支架特征还在于，根据病人的病况，可以选择性的在其表面涂敷的雌激素缓释药膜，该缓释药膜是把药物和载体共混涂于支架上或者使用多孔涂层缓释，其载体主要是可降解聚合物，包括pla、pga、聚乙酸丙酯等，药物为表皮生长因子、雌激素及抗生素药物。其中雌激素可以促进子宫内膜的迅速生长及恢复，维持子宫内膜的完整，减少因子宫内膜基底层受损而致裸露，保护子宫肌层组织；同时可以改变宫颈粘液性状，使宫颈粘液变少、粘稠，可阻止细菌上行，预防盆腔感染。表皮生长因子(egf)是子宫内膜细胞生长和分化调节的自分泌及旁分泌因子，对子宫内膜腺上皮细胞及间质细胞的增殖均有刺激作用。抗生素如庆大霉素、青霉素和链霉素等局部缓释，小剂量即能在宫腔内达到有效药物浓度，在植入期间可持续释放，有效预防感染的同时避免全身用药的毒副作用，减少子宫内膜感染性炎症的发生，可有效防止术后感染，降低再粘连率。

进一步地，所述释放系统材质为尼龙或者聚对苯二甲酸乙二醇酯，无生物毒性。

如上所述一种新型的可降解金属宫腔支架和释放系统的使用方法，本发明释放系统通过充气阀将空气通过导管进入宫形气囊内，注气速度为4～8ml/分，压力表感知宫形气囊压力，使宫形气囊膨胀并使支架与宫腔贴合固定，当压力表显示的气压低于12～24kpa则进行充气，高于24kpa则立即停止。随后，将气囊放气并取出整个释放系统。

本发明具有以下有益效果：

1.本发明装置充气后宫腔支架的释放过程为一次性操作，扩张后形状顺应宫腔，对宫角和宫腔边缘形成有效支撑隔离，能避免滑动，压力均匀分布，不对局部产生过高压力，有效防止宫腔及其宫角部粘连的发生。

2.宫型气囊内侧壁压力表可感知球囊压力，研究表明24kpa是痛感出现到子宫破裂临界压强的中间值，根据个体差异调整压力使之小于12～24kpa，防止压力过高压迫支架嵌入子宫内膜导致坏死，压力过低导致宫腔支架扩张不充分，甚至脱落。气囊属于释放系统一部分，无需放置于子宫中，所以无需二次手术取出，可减轻患者再次就医负担。

3.本发明新型可降解金属宫腔支架采用生物可降解金属，具有良好的强度和塑性。植入后1个月内腐蚀均匀缓慢，可保持稳定的力学支撑性。植入3个月后腐蚀加速直至完全降解，期间形成的腐蚀产物和金属离子可随新陈代谢和月经过程排出体外，不在宫腔内积累。

4.新型可降解金属宫腔支架外周的缓释药膜是把药物和载体共混涂于支架上或者使用多孔涂层缓释，其载体主要是可降解聚合物，包括pla、pga、聚乙酸丙酯等，药物为表皮生长因子、雌激素及抗生素药物。植入过程药物不会损失，药物缓释效果明显，使药物吸收时间长达2～3周左右，提供了足够的药物局部支持时间，使得宫腔内的药物浓度维持恒定，减少药物的毒副作用；且生物相容性好，能完全自行吸收。

5.本发明新型可降解金属宫腔支架外周的缓释药物完全直接作用于宫腔创面，避免了口服雌激素的大剂量持续给药及长时间抗生素全身应用，减少了对肝肾的损害，降低了血栓形成的风险，增加了药物的局部作用效果；降低了病患生理和经济的负担，有效减少宫腔内膜再粘连的发生。该新型可降解金属宫腔支架及其释放系统在治疗宫腔粘连领域具有极高的推广价值和广泛的应用前景，极有利于促进和保障妇女生育安全。

附图说明

图1(a)释放系统扩张后可降解子宫支架示意图，(b)图(a)的断面视图。

图2为本发明装置的释放系统示意图：(a)系统释放前，(b)系统释放后。

图3为本发明装置的植入过程示意图：(a)子宫粘连的子宫腔，(b)植入的收缩的子宫支架和气囊，(c)扩张的子宫支架和气囊，(d)移除气囊的子宫支架。

具体实施方式

为使本发明的技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1：新型可降解金属宫腔支架及其释放系统的结构设计。

如图1所示，本发明装置结构包括宫腔支架和释放系统，用于治疗子宫粘连。

新型可降解金属宫腔支架和释放系统的结构为：宫腔支架厚度为50～100μm。(图1)根据人体子宫尺寸，扩展后宫腔支架高3～8cm，宽2～5cm，厚0.2～1cm，形状顺应宫腔。宫腔支架由1和2两部分组成(图1a)，分别作用于子宫腔和宫角部位，部分2是通过焊接连接在部分1上。由宫腔支架断面图可知(图1b)，支架远离宫颈部分支架厚度较厚，且支撑体密度更高，可在释放时承载更高的应力并同时获得更大的变形。

宫腔释放系统(图2)包括宫形气囊、导管和单向充气阀；所述的宫形气囊为中空的等腰三角形结构体，该宫形气囊充盈后的高为5～6cm，底边为3～5cm，厚1～2cm；导管的一端与宫形弹性球囊支架顶角端连接并贯通；所述的单向充气阀包括充气阀、压力表，用于感知宫形弹性球囊支架的压力，所述的充气阀设于单向充气阀的另一端，用于充气且避免漏气(图2b)。需要扩张时，充气阀将空气通过导管注入宫形气囊内，使得宫形气囊膨胀并带动宫腔支架扩展，压力表控制气囊膨胀，控制宫腔支架与宫腔贴合(图2b)。

宫腔支架植入过程为：植入时支架和气囊均为收缩状态，气囊位于支架内(图1b)，通过阴道放置入宫腔内，并且在超声辅助下，用无齿钳对支架的分支和主体部位的位置进行微调矫正，使其处于对应的通道内；支架随后在宫腔内通过气囊充气扩展为宫型，固定在子宫腔内；最后气囊撤出，仅留宫腔支架于子宫腔内。

所述的宫腔支架外包覆有缓释药膜，该缓释药膜的材质为pla，内含表皮生长因子、雌激素、几丁糖及抗生素药物用于刺激子宫内膜生长。

实施例2：新型可降解金属宫腔支架的制备

新型可降解金属宫腔支制备的步骤是：医用可降解金属宫腔支架材料的选择→激光切割→打磨→焊接→电解抛光。

第一步，选用mg-3wt％zn，zn-0.8wt％li和纯fe管材为医用可降解金属宫腔支架材料，管材直径为2～5cm，管厚为50～150μm；上述材料屈服强度为220～400mpa，抗拉强度为350～600mpa，延伸率20～90％。

第二步，对所选管材进行激光切割成宫腔支架，打磨后将不同部分通过焊接组装，最后通过电解抛光获得的宫腔支架高3～8cm，宽2～5cm，厚度为50～150μm。测得上述可降解金属宫腔支架的径向支撑力为15～26kpa，可对粘连子宫内膜起到有效力学支撑。

实施例3：可降解宫腔支架动物体内植入实验

选择患子宫粘连的成年性成熟雌性上海白猪作为可降解宫腔支架植入对象，根据成年雌性上海白猪子宫体尺寸(长1～1.5cm，宽度为1.5～3cm)，设计制备合适尺寸的可降解宫腔支架及释放系统，可降解支架采用zn-0.8li合金制备。宫腔支架及释放系统在收缩状态下可通过无齿钳放置入子宫腔中，随后通过释放系统扩张为类子宫形态，分别植入1、2、3以及6个月后取出观察。

术后通过宫腔镜观察可知，可降解宫腔支架扩展后形状顺应宫腔，对宫角和宫腔边缘形成有效支撑隔离。可降解宫腔支架植入后1个月内腐蚀均匀缓慢，可保持稳定的力学支撑性，期间降解速率应为0.01～0.02mm/y；植入1～3个月内降解速率介于0.02～0.4mm/y；植入3个月后腐蚀加速，降解速率为0.6～0.8mm/y。直至6个月后完全降解，植入期间宫腔内未发现残留的腐蚀产物。

支架植入期间药物缓释效果明显，显著加速了子宫内膜的生长，同时未见宫腔感染发生。对植入体的肝肾进行病理分析，未见炎症反应。证明可降解宫腔支架具有良好的生物相容性。