泽漆三环萜A及其类似物的药物用途

本发明是涉及泽漆三环萜a及其类似物的药物用途，属于医药。

背景技术：

1、现有研究表明：干扰素-γ(ifn-γ)和肿瘤坏死因子-α(tnf-α)是nk细胞所分泌的具有肿瘤杀伤活性的主要细胞因子；其中，干扰素-γ通过阻滞细胞周期、活化jak/stat通路诱导凋亡，调控死亡受体fas/fasl通路等方式诱导肿瘤细胞凋亡，对肿瘤细胞能起到直接抗肿瘤作用；同时，干扰素-γ还具有免疫调节活性，能够激活固有免疫活性，尤其是nk细胞的活性，进而可抑制肿瘤发生。同样，肿瘤坏死因子-α也具有直接的抗肿瘤活性，能够通过与肿瘤细胞膜表面肿瘤坏死因子受体(tnfr)结合，进一步通过caspase等途径诱导肿瘤细胞发生凋亡、坏死。因此，调节促进nk细胞分泌干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α已成为增强nk细胞抗肿瘤免疫治疗的手段之一。

2、另外，焦亡是一种由焦孔素家族蛋白介导的促炎性细胞死亡方式，以细胞胀大、质膜出现气泡为特征，属于细胞程序性死亡的一种；焦孔素(gasdermin家族蛋白)为介导焦亡的效应蛋白，共有6个亚型：gsdma、gsdmb、gsdmc、gsdmd、gsdme(dfna5)、dfnb59。焦孔素(gsdm)能够被切割并断裂为n-terminal domain和c-terminal domain 2个片段，c-terminal domain在完整的焦孔素蛋白中具有抑制n-terminal domain活性的作用；二者被切割分开后c-terminal domain对n-terminal domain的抑制作用消失，n-terminaldomain能够在细胞膜上打孔，形成孔洞，进而造成细胞发生溶胀死亡。焦亡是除凋亡外肿瘤细胞死亡的重要方式之一，具有抑制肿瘤进展的作用，因此焦亡逐渐成为备受关注的肿瘤治疗新靶点，增加焦孔素的剪切是基于焦亡的抗肿瘤常用策略。焦孔素诱导焦亡的前提是发生了剪切，最新的研究显示，除了caspase-1/4/5/11、caspase3、caspase8等能够对焦孔素进行剪切外，来源于毒性淋巴细胞的颗粒酶(granzyme)也是一类具有焦孔素剪切能力的重要分子，是淋巴细胞发挥抗肿瘤效应的重要方式。而nk细胞可通过释放颗粒酶a和颗粒酶b，分别对靶细胞的gsdmb和gsdme进行剪切，使其生成活性剪切片段gsdmb-n和gsdme-n，进而诱导肿瘤细胞发生焦亡。因此，增强nk细胞介导的肿瘤细胞焦亡，是目前增强nk细胞抗肿瘤免疫治疗的新手段之一。

3、泽漆三环萜a(euphohelioscopin a，cas#87064-61-7，分子式c30h42o6，分子量498)是首次由中药泽漆中提取分离得到的化合物，目前只有关于泽漆三环萜a为蛋白激酶c激动剂的报道，现有技术中没有公开和启示泽漆三环萜a能作为nk细胞分泌干扰素-γ和/或肿瘤坏死因子-α的调节剂，也没有关于泽漆三环萜a能作为nk细胞诱导肿瘤细胞焦亡的诱导剂的相关报道，更没有关于泽漆三环萜a能增强nk细胞杀伤肿瘤细胞活性的作用报道及泽漆三环萜a能够抑制炎症的报道。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供泽漆三环萜a及其类似物的药物用途。

2、本发明所述的泽漆三环萜a及其类似物的一种药物用途，是指以泽漆三环萜a或/和其类似物作为活性成分制备用于增强nk细胞抗肿瘤免疫活性的药物。

3、一种实施方案，所述药物是用于促进nk细胞分泌干扰素-γ和/或肿瘤坏死因子-α的调节剂。

4、一种实施方案，所述药物是用于促进nk细胞诱导肿瘤细胞焦亡的诱导剂。

5、一种实施方案，所述药物是用于增强nk细胞杀伤肿瘤细胞活性的增强剂。

6、上述的肿瘤包括肺癌、乳腺癌、肠癌、白血病、黑色素瘤中的至少一种。

7、本发明所述的泽漆三环萜a及其类似物的又一种药物用途，是指以泽漆三环萜a或/和其类似物作为活性成分制备用于治疗炎症的药物。

8、本发明所述的泽漆三环萜a及其类似物，具有式ⅰ所示的化学结构通式：

9、式中：r1，r2和r5独立选自氢原子或酰基取代基团；r3和r4独立选自羰基、羟基或酰氧基；c9和c11通过碳碳键连接形成c9，c10和c11的三元环结构，或c9和c11之间不通过碳碳键连接；c12分别与c11或c13形成碳碳双键。

10、一种优选方案，r1、r2和r5独立选自氢原子或如下酰基：中的任意一种；r3和r4独立选自羰基、羟基或如下酰基：中的任意一种所构成的酰氧基。

11、进一步优选方案，所述的泽漆三环萜a及其类似物具有如下化学结构式：

12、

13、与现有技术相比，本发明具有如下显著性有益效果：

14、本发明的研究结果表明：泽漆三环萜a及其类似物euphoscopin c和euphoheliosnoid a均对nk细胞分泌干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α具有显著促进作用，同时，还能够显著增加焦亡蛋白焦孔素的表达与剪切，对nk细胞介导的肿瘤细胞焦亡起到显著诱导作用，能明显增强nk细胞对多种肿瘤细胞的杀伤活性，在制备nk细胞抗肿瘤免疫治疗药剂中具有明显应用价值。此外，本发明的研究结果还表明：泽漆三环萜a及其类似物euphoscopin c和euphoheliosnoid a还能显著抑制脂多糖诱导的炎症因子分泌，可作为活性成分制备用于治疗炎症的药物。

技术特征：

1.一种泽漆三环萜a及其类似物的药物用途，其特征在于：以泽漆三环萜a或/和其类似物作为活性成分制备用于增强nk细胞抗肿瘤免疫活性的药物。

2.根据权利要求1所述的药物用途，其特征在于：所述药物是用于促进nk细胞分泌干扰素-γ和/或肿瘤坏死因子-α的调节剂。

3.根据权利要求1所述的药物用途，其特征在于：所述药物是用于促进nk细胞诱导肿瘤细胞焦亡的诱导剂。

4.根据权利要求1所述的药物用途，其特征在于：所述药物是用于增强nk细胞杀伤肿瘤细胞活性的增强剂。

5.根据权利要求1所述的药物用途，其特征在于：所述的肿瘤包括肺癌、乳腺癌、肠癌、白血病、黑色素瘤中的至少一种。

6.一种泽漆三环萜a及其类似物的药物用途，其特征在于：以泽漆三环萜a或/和其类似物作为活性成分制备用于治疗炎症的药物。

7.根据权利要求1或6所述的药物用途，其特征在于，所述的泽漆三环萜a及其类似物具有式ⅰ所示的化学结构通式：

8.根据权利要求7所述的药物用途，其特征在于，r1、r2和r5独立选自氢原子或如下酰基：中的任意一种；r3和r4独立选自羰基、羟基或如下酰基：中的任意一种所构成的酰氧基。

9.根据权利要求1或6所述的药物用途，其特征在于，所述的泽漆三环萜a及其类似物具有如下化学结构式：

技术总结
本发明公开了一种泽漆三环萜A及其类似物的药物用途，所述的泽漆三环萜A及其类似物具有式Ⅰ所示的化学结构通式：式中：R1，R2和R5独立选自氢原子或酰基取代基团；R3和R4独立选自羰基、羟基或酰氧基；C9和C11通过碳碳键连接形成C9，C10和C11的三元环结构，或C9和C11之间不通过碳碳键连接；C12分别与C11或C13形成碳碳双键。所述用途是指以泽漆三环萜A或/和其类似物作为活性成分制备用于增强NK细胞抗肿瘤免疫活性的药物或制备用于治疗炎症的药物。

技术研发人员：朱诗国,赵维民,龚陈媛,牟洪岩,陈振华,张如隽
受保护的技术使用者：上海中医药大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13