一种用于预防和/或治疗胶质瘤形成的产品

本发明属于生物医学领域，具体涉及一种用于预防和/或治疗胶质瘤形成的产品。

背景技术：

1、胶质瘤(也被称为脑胶质瘤)是一种最常见的原发性恶性中枢神经系统肿瘤。胶质瘤呈浸润性生长，患者的复发率和死亡率较高。传统临床治疗方式以手术为主，放化疗为辅。近几年出现一些新的治疗手段，比如分子治疗和免疫治疗等，但是并未明显延长患者的生存期，而且个体间差异性大，有的甚至出现耐药性，其主要原因是胶质瘤的发病机制远未阐明，因此，寻找肿瘤发生发展中的关键因子或节点，为临床治疗提供新靶点和新措施是该领域一直努力的方向。近年来的研究发现，后天环境因素导致的表观遗传调控因素改变在胶质瘤的发生发展中更为常见，故研究胶质瘤的表观遗传调节机制具有重要意义。

2、表观遗传因子cdyl(chromo-domain y-like)(gene id为9425)是一个重要的转录抑制因子，1999年首先被david c page实验室克隆。从结构上看，cdyl主要包含n端的染色质结构域，负责与染色质结合，该结构域能够与prc2(polycomb repressive complex 2)的催化亚基ezh2区域结合，参与prc2介导的组蛋白h3k27位点的三甲基化(h3k27me3)修饰，并与h3k27me3结合，形成异染色质，发挥转录抑制作用。其c端为辅酶a结构域，能够与c-端结合蛋白(c terminal binding protein,ctbp)以及组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase,hdac)1/2结合，形成转录抑制复合物。此外，尚永丰课题组报道cdyl可通过酶活性作用将巴豆酰辅酶a转变成β-羟丁酰辅酶a，负性调控组蛋白的巴豆酰化，进一步调控下游靶基因的转录，最终参与调控精子生成过程。cdyl不仅在睾丸中表达丰富，在其他组织比如大脑、淋巴结、肝脏和肾脏中也有丰富表达。近年来，cdyl在中枢神经系统中的功能越来越受到重视。cdyl可通过与prc2的催化亚基ezh2(enhancer of zeste homolog 2)结合，抑制脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,bdnf)的转录，限制神经元树突的复杂程度，调节树突发育；另外，cdyl可以促进神经元的迁移。敲除cdyl的小鼠，神经元迁移能力减弱、皮层神经元兴奋性增高、癫痫的易感性增加。cdyl在胶质瘤发生发展中的作用及其机制尚不清楚。

技术实现思路

1、本发明的目的是预防和/或治疗胶质瘤。

2、本发明首先保护抑制cdyl(gene id为9425)活性和/或表达量的物质在制备产品中的应用。所述产品的功能可为如下c1)至c6)中的至少一种：c1)预防胶质瘤；c2)治疗胶质瘤；c3)抑制胶质瘤的生长；c4)抑制胶质瘤细胞的增殖；c5)抑制胶质瘤细胞的迁移；c6)降低胶质瘤细胞的侵袭能力。

3、上述应用中，所述抑制cdyl活性和/或表达量的物质可为z1)或z2)或z3)或z4)：

4、z1)核酸分子甲；所述核酸分子甲的核苷酸序列如seq id no:1所示；

5、z2)核酸分子乙；所述核酸分子乙的核苷酸序列如seq id no:2所示；

6、z3)以所述核酸分子甲为靶点，由shrna表达系统合成的shrna；

7、z4)以所述核酸分子乙为靶点，由shrna表达系统合成的shrna。

8、所述shrna表达系统可为慢病毒表达系统或腺相关病毒表达系统。

9、所述z3)具体可为实施例提及的cdyl shrna 2#，即以核酸分子甲为靶点，以lv16(u6/luciferase17&puro)为载体，由上海吉玛制药技术有限公司构建的重组慢病毒。

10、所述z3)具体可为实施例提及的aav-shcdyl，即以核酸分子甲为靶点，以paav-luciferase-shrna为载体，由北京利科丽生物科技有限公司构建的重组腺相关病毒。

11、所述z4)具体可为实施例提及的cdyl shrna 3#，即以核酸分子乙为靶点，以lv16(u6/luciferase17&puro)为载体，由上海吉玛制药技术有限公司构建的重组慢病毒。

12、上述任一所述的应用中，所述胶质瘤可为星形胶质细胞瘤。

13、本发明还保护cdyl作为药物靶点在制备产品中的应用。所述产品的功能可为如下c1)至c6)中的至少一种：c1)预防胶质瘤；c2)治疗胶质瘤；c3)抑制胶质瘤的生长；c4)抑制胶质瘤细胞的增殖；c5)抑制胶质瘤细胞的迁移；c6)降低胶质瘤细胞的侵袭能力。

14、上述应用中，所述cdyl作为药物靶点可为核酸分子甲或核酸分子乙为靶点；

15、所述核酸分子甲的核苷酸序列如seq id no:1所示；

16、所述核酸分子乙的核苷酸序列如seq id no:2所示。

17、上述应用中，所述胶质瘤可为星形胶质细胞瘤。

18、本发明还保护一种产品，其含有上述任一所述抑制cdyl活性和/或表达量的物质；所述产品的功能为如下c1)至c6)中的至少一种：c1)预防胶质瘤；c2)治疗胶质瘤；c3)抑制胶质瘤的生长；c4)抑制胶质瘤细胞的增殖；c5)抑制胶质瘤细胞的迁移；c6)降低胶质瘤细胞的侵袭能力。

19、所述产品具体可由上述任一所述抑制cdyl活性和/或表达量的物质组成。

20、上述产品中，所述胶质瘤可为星形胶质细胞瘤。

21、上述任一所述抑制cdyl活性和/或表达量的物质也是本发明的保护范围。

22、上述任一所述胶质瘤可为皮下移植或原位胶质瘤。

23、上述任一所述的应用中，所述产品可为药物。

24、上述任一所述胶质瘤细胞可为人胶质瘤细胞系u87mg或人胶质瘤细胞系u251。

25、实验证明，胶质瘤患者肿瘤组织内cdyl表达高于瘤旁脑组织；细胞水平上，敲低cdyl可抑制u87mg细胞增殖能力、迁移能力以及侵袭能力；动物水平上，敲低u87mg细胞中cdyl显著抑制u87mg皮下移植瘤的生长；敲低cdyl在动物水平对胶质瘤生长的影响效果比离体细胞水平更显著；进一步通过瘤体内注射aav-shcdyl干扰u87mg移植瘤中cdyl的表达，显著抑制移植瘤生长。本发明为胶质瘤的临床治疗提供了潜在新靶点，也为胶质瘤临床治疗中的联合治疗方案以及免疫治疗方法提供了新思路。本发明具有潜在的临床价值。

技术特征：

1.抑制cdyl活性和/或表达量的物质在制备产品中的应用；所述产品的功能为如下c1)至c6)中的至少一种：c1)预防胶质瘤；c2)治疗胶质瘤；c3)抑制胶质瘤的生长；c4)抑制胶质瘤细胞的增殖；c5)抑制胶质瘤细胞的迁移；c6)降低胶质瘤细胞的侵袭能力。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述抑制cdyl活性和/或表达量的物质为z1)或z2)或z3)或z4)：

3.如权利要求2所述的应用，其特征在于：所述shrna表达系统为慢病毒表达系统或腺相关病毒表达系统。

4.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述胶质瘤为星形胶质细胞瘤。

5.cdyl作为药物靶点在制备产品中的应用；所述产品的功能为如下c1)至c6)中的至少一种：c1)预防胶质瘤；c2)治疗胶质瘤；c3)抑制胶质瘤的生长；c4)抑制胶质瘤细胞的增殖；c5)抑制胶质瘤细胞的迁移；c6)降低胶质瘤细胞的侵袭能力。

6.如权利要求5所述的应用，其特征在于：所述cdyl作为药物靶点为核酸分子甲或核酸分子乙为靶点；

7.一种产品，其含有权利要求1至3中任一所述抑制cdyl活性和/或表达量的物质；所述产品的功能为如下c1)至c6)中的至少一种：c1)预防胶质瘤；c2)治疗胶质瘤；c3)抑制胶质瘤的生长；c4)抑制胶质瘤细胞的增殖；c5)抑制胶质瘤细胞的迁移；c6)降低胶质瘤细胞的侵袭能力。

8.如权利要求5所述的应用或权利要求7所述的产品，其特征在于：所述胶质瘤为星形胶质细胞瘤。

9.权利要求1至3中任一所述抑制cdyl活性和/或表达量的物质。

10.如权利要求1所述的应用、权利要求5所述的应用或权利要求7所述的产品，其特征在于：所述胶质瘤为皮下移植或原位胶质瘤。

技术总结
本发明公开了抑制CDYL活性和/或表达量的物质在制备预防和治疗胶质瘤的产品中的应用。实验证明，细胞水平上，敲低CDYL可抑制U87MG细胞增殖能力、迁移能力以及侵袭能力；在动物水平上，敲低U87MG细胞中CDYL显著抑制U87MG皮下移植或原位胶质瘤的生长；进一步通过瘤体内注射AAV‑shCDYL干扰U87MG移植瘤中CDYL的表达，显著抑制移植瘤生长。本发明为胶质瘤的临床治疗提供了潜在新靶点，也为胶质瘤临床治疗中的联合治疗方案以及免疫治疗方法提供了新思路。本发明具有潜在的临床价值。

技术研发人员：王韵,孔金阁,梅竹,张君
受保护的技术使用者：北京大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12