巴西苏木素在制备抗凋亡蛋白Mcl-1抑制剂中的应用

本发明属于药物领域，具体涉及巴西苏木素在抑制mcl-1中的应用。

背景技术：

1、细胞凋亡(又称程序性细胞死亡)是一种保守进化的细胞过程，对胚胎的发育和组织稳态起着十分重要的作用。细胞凋亡功能的异常会引起多种疾病，比如神经退行性疾病、自身免疫性疾病和癌症等。目前为止，人们研究的比较成熟的凋亡途径主要有两种：死亡受体介导途径(外源性凋亡途径)和线粒体介导途径(内源性凋亡途径)。

2、在线粒体介导的途径中，bcl-2家族蛋白可通过靶向线粒体外膜，改变其通透性，进而释放细胞色素c，激活细胞凋亡蛋白酶，最终引起细胞死亡。细胞凋亡的调控主要通过bcl-2家族蛋白实现。bcl-2家族蛋白主要分为两类：一类是抗凋亡蛋白，包括bcl-2、mcl-1、和bcl-xl；另一类是促凋亡蛋白，包含bax、bak、bim、noxa和puma等。促凋亡蛋白在线粒体外膜形成寡聚化，促使线粒体外膜孔道打开，引起细胞色素c从线粒体释放到细胞质，最终导致凋亡发生。而抗凋亡蛋白bcl-2、mcl-1、和bcl-xl则通过与促凋亡蛋白相互作用，抑制bax和bak寡聚化的形成而抑制凋亡。研究表明，抗凋亡蛋白在多种癌细胞中高度表达，是癌细胞逃避凋亡和获得耐药性的重要原因之一。因此，拮抗抗凋亡蛋白的活性是一种癌症治疗的策略。近年来，有研究表明mcl-1对多巴胺神经元的存活有作用，而这些神经元在帕金森疾病进展中选择性死亡，这表明mcl-1是治疗帕金森疾病的潜在靶点。

3、目前，已有多种针对抗凋亡蛋白的小分子抑制剂被报道，并显示出良好的抗癌活性。比如，选择性bcl-2抑制剂abt-199被美国食品药品监督管理局批准上市，用于治疗17p染色体缺少的慢性淋巴细胞白血病患者。然而，abt-199对mcl-1过表达的癌症患者效果不理想。因此，发展新型mcl-1蛋白抑制剂是抗肿瘤药物或抗帕金森疾病研究中极有价值的研究课题。

技术实现思路

1、本发明为克服现有技术中的问题，提供了一种新的mcl-1蛋白的抑制剂或竞争性结合剂。

2、本发明一个方面提供了巴西苏木素在制备抗凋亡蛋白的抑制剂中的用途。

3、所述巴西苏木素结构如式i所示：

4、

5、进一步地，抗凋亡蛋白选自bcl-2蛋白家族的抗凋亡蛋白。

6、进一步地，抗凋亡蛋白选自mcl-1。

7、本发明一个方面提供了巴西苏木素在制备抗凋亡蛋白的竞争性结合剂中的用途。

8、进一步地，抗凋亡蛋白选自bcl-2蛋白家族的抗凋亡蛋白。

9、进一步地，抗凋亡蛋白选自mcl-1。

10、进一步地，所述竞争性结合剂为与bcl-2蛋白家族促凋亡蛋白竞争性结合抗凋亡蛋白 mcl-1的试剂。

11、进一步地，bcl-2蛋白家族促凋亡蛋白选自bax、bak、bim、noxa、puma及其衍生物。

12、本发明另一个方面提供了巴西苏木素在制备促进线粒体介导途径的细胞凋亡的试剂中的用途。

13、本发明另一个方面提供了巴西苏木素在制备治疗帕金森症的药物中的用途。

14、本发明再一个方面提供了一种抑制抗凋亡蛋白活性的试剂，所述试剂中的活性成分为巴西苏木素。

15、进一步地，抗凋亡蛋白选自bcl-2蛋白家族的抗凋亡蛋白。

16、进一步地，抗凋亡蛋白选自mcl-1。

17、进一步地，所述制剂中还进一步包含分散介质。

18、进一步地，所述的分散介质为溶液。

19、本发明再一个方面提供了一种能够竞争性结合抗凋亡蛋白的试剂，所述试剂中的活性成分为巴西苏木素。

20、进一步地，抗凋亡蛋白选自bcl-2蛋白家族的抗凋亡蛋白。

21、进一步地，抗凋亡蛋白选自mcl-1。

22、进一步地，所述制剂中还进一步包含分散介质。

23、进一步地，所述的分散介质为溶液。

24、本发明再一个方面提供了一种治疗帕金森症的药物，所述药物中的活性成分为巴西苏木素。

25、进一步地，所述药物中包含可药用辅料。

26、本发明再一个方面提供了一种抑制抗凋亡蛋白活性的方法，所述方法包括将巴西苏木素与所述抗凋亡蛋白接触的步骤。

27、进一步地，抗凋亡蛋白bcl-2蛋白家族的抗凋亡蛋白mcl-1。

28、本发明再一个方面提供了一种与促凋亡蛋白竞争性结合抗凋亡蛋白的方法，所述方法包括将巴西苏木素与所述抗凋亡蛋白以及促凋亡蛋白接触的步骤。

29、进一步地，抗凋亡蛋白bcl-2蛋白家族的抗凋亡蛋白mcl-1，促凋亡蛋白选自bcl-2蛋白家族促凋亡蛋白bax、bak、bim、noxa、puma及其衍生物。

30、有益效果

31、本发明首次发现了巴西苏木素能够作用于抗凋亡蛋白mcl-1，通过竞争性结合mcl-1，促使与之结合的促凋亡蛋白分离，进而达到抑制抗凋亡蛋白的作用。同时释放的促凋亡蛋白能够发挥促凋亡的作用，进而试验抗肿瘤以及抗帕金森的作用，其中巴西苏木素针对mcl-1的 ic50为3.47μm。

技术特征：

1.巴西苏木素在制备抗凋亡蛋白的抑制剂中的用途；所述抗凋亡蛋白选自bcl-2蛋白家族的抗凋亡蛋白mcl-1。

2.巴西苏木素在制备抗凋亡蛋白的竞争性结合剂中的用途；所述抗凋亡蛋白选自bcl-2蛋白家族的抗凋亡蛋白mcl-1。

3.根据权利要求2所述的用途，所述竞争性结合剂为与bcl-2蛋白家族促凋亡蛋白竞争性结合抗凋亡蛋白mcl-1的试剂；

4.巴西苏木素在制备促进线粒体介导途径的细胞凋亡的试剂中的用途。

5.巴西苏木素在制备治疗帕金森症的药物中的用途。

6.一种抑制抗凋亡蛋白活性的试剂，所述试剂中的活性成分为巴西苏木素；

7.一种能够竞争性结合抗凋亡蛋白的试剂，所述试剂中的活性成分为巴西苏木素；

8.一种治疗帕金森症的药物，所述药物中的活性成分为巴西苏木素；

9.一种抑制抗凋亡蛋白活性的方法，所述方法包括将巴西苏木素与所述抗凋亡蛋白接触的步骤；

10.一种与促凋亡蛋白竞争性结合抗凋亡蛋白的方法，所述方法包括将巴西苏木素与所述抗凋亡蛋白以及促凋亡蛋白接触的步骤；

技术总结
本发明涉及巴西苏木素在制备抗凋亡蛋白Mcl‑1抑制剂中的应用，具体公开了巴西苏木素作为Mcl‑1蛋白的抑制剂或竞争性结合剂的用途。进一步提供了其作为潜在治疗帕金森症药物中的应用。本发明首次发现了巴西苏木素能够作用于抗凋亡蛋白Mcl‑1，通过竞争性结合Mcl‑1，促使与之结合的促凋亡蛋白分离，进而达到抑制抗凋亡蛋白的作用。同时释放的促凋亡蛋白能够发挥促凋亡的作用，其中巴西苏木素针对Mcl‑1的IC50为3.47μM。

技术研发人员：袁曙光,陈柳青,崔文强,王世玉
受保护的技术使用者：中国科学院深圳先进技术研究院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12