二苯基庚烷化合物在制备治疗慢阻肺和/或炎症免疫疾病药物中的应用

本发明属于药物开发领域，具体涉及到一种二苯基庚烷成分在制备治疗慢阻肺药物或炎症免疫疾病药物中的应用。

背景技术：

1、慢阻肺即慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，copd)，是一种以不完全气流受限呈进行性发展为特征的慢性呼吸系统疾病，可导致患者呼吸功能逐渐下降[d.s.postma,k.f.rabe,n.engl.j.med.373(2015):1241-1249]。据世界卫生组织(who)数据显示，全球目前有6亿人患有慢阻肺，而我国慢阻肺死亡率居各国之首，与高血压、糖尿病、癌症病种组合成了最主要的慢性病[w.j.guan,p.x.ran,n.s.zhong,lancetresp.med.4(2016)428-430；g.p.hu,n.zhong,p.ran,j.thorac.dis.7(2015)59-66]，但慢阻肺治疗药物的研发严重落后于癌症、高血压和糖尿病，已成为人类健康的“沉默杀手”。因此，开展抗慢阻肺的药物研究是人类健康的迫切需求，具有重要的意义和价值。

2、中药在治疗复杂慢性疾病方面具有确切的临床疗效和较小的毒副作用，慢阻肺属于中医学“喘症”、“肺胀”、“痰饮”等范畴，以咳嗽、咯痰、呼吸气短、喘息为本病的主要证候，中医十分强调在治疗上以益气补肾、清热活血为法[周胜利,中医药临床杂志,28(2016):895-897]。传统中药莪术具有行气破血、活血化瘀之功效[王德立,安徽农业科学,42(2014):3240-3242]，是中医治疗慢阻肺的常用中药，临床研究结果表明配有莪术的补肺益肾冲剂的中医证候总体疗效为93.8％，在改善咳嗽、咯痰、喘息等症状以及肺功能方面明显优于对照组且未发现不良反应[王坤根,中国中西医结合杂志,24(2004):555-556]；单味药莪术在小儿急性呼吸道感染、慢性支气管炎等疾病的治疗上也获得良好疗效[徐明,薛业群,葛必胜.湖北中医杂志,26(2004):19-19]；因此从莪术中发现抗copd活性分子是一种有效途径。

3、通过对莪术中化合物的筛选，我们发现了一种二苯基庚烷化合物——1-(4-羟基-5-甲氧基苯基)-7-(4,5-二羟基苯基)-3,5-二羟基庚烷，它具有激动肾上腺素能beta2受体和抑制核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(nlrp3)的双靶点活性，在小鼠巨噬细胞炎症模型上能较好抑制no的产生，在脂多糖联合烟雾提取物诱导的a549肺部细胞慢阻肺体外模型上能抑制erk的磷酸化及nlrp3炎症小体的表达，显示出了良好的抗慢阻肺活性，而目前尚未发现有关此化合物在制备治疗copd药物中应用的报道。

技术实现思路

1、本发明提供了莪术中的一种二苯基庚烷化合物——1-(4-羟基-5-甲氧基苯基)-7-(4,5-二羟基苯基)-3,5-二羟基庚烷在制备治疗慢阻肺药物或炎症免疫疾病药物中的应用，所述二苯基庚烷化合物具有如下结构：

2、

3、本发明所述的应用，所述抗慢阻肺药物为由1-(4-羟基-5-甲氧基苯基)-7-(4,5-二羟基苯基)-3,5-二羟基庚烷化合物作为活性成分与药用载体制成的药物组合物。

4、本发明所述的应用，所述1-(4-羟基-5-甲氧基苯基)-7-(4,5-二羟基苯基)-3,5-二羟基庚烷化合物在制备核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白(nlrp3)抑制剂的应用。

5、本发明所述的应用，所述1-(4-羟基-5-甲氧基苯基)-7-(4,5-二羟基苯基)-3,5-二羟基庚烷化合物在制备治疗或改善nlrp3炎症小体相关的炎症免疫性疾病的药物中的应用。

6、本发明所述的应用，其所述药物组合物为片剂、粉末、胶囊剂、滴丸、颗粒剂、气雾剂、乳液剂或注射剂。

7、本发明的二苯基庚烷化合物具有激动肾上腺素能beta2受体和抑制核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(nlrp3)的双靶点活性，在脂多糖诱导的raw 264.7小鼠巨噬细胞炎症模型上能较好抑制no的产生，其ic50为18.85±3.42μm，在脂多糖联合烟雾提取物诱导的a549肺部细胞慢阻肺体外模型上能抑制erk的磷酸化及nlrp3炎症小体的表达，显示出了良好的抗慢阻肺活性。所以，此二苯基庚烷化合物可用于治疗慢阻肺药物的制备，尤其是炎症性慢阻肺。本发明为慢阻肺治疗提供了新的先导化合物，具有重要的药物研究价值。

技术特征：

1.莪术中的一种二苯基庚烷化合物在制备治疗慢阻肺药物、或治疗和/或改善nlrp3炎症小体相关的炎症免疫性疾病的药物中的应用，其特征在于，所述二苯基庚烷化合物具有如下结构：

2.一种抗慢阻肺药物、或治疗和/或改善nlrp3炎症小体相关的炎症免疫性疾病的药物，其特征在于：所述药物为由1-(4-羟基-5-甲氧基苯基)-7-(4,5-二羟基苯基)-3,5-二羟基庚烷化合物作为活性成分与药物学上可接受的载体制成的药物组合物。

3.根据权利要求2所述的抗慢阻肺药物、或治疗和/或改善nlrp3炎症小体相关的炎症免疫性疾病的药物，其特征在于：所述药物组合物为片剂、粉末、胶囊剂、滴丸、颗粒剂、气雾剂、乳液剂或注射剂。

4.一种二苯基庚烷化合物的应用，其特征在于：其为权利要求1所述1-(4-羟基-5-甲氧基苯基)-7-(4,5-二羟基苯基)-3,5-二羟基庚烷化合物在制备核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白(nlrp3)抑制剂的应用。

5.一种二苯基庚烷化合物的应用，其特征在于：其为权利要求1所述1-(4-羟基-5-甲氧基苯基)-7-(4,5-二羟基苯基)-3,5-二羟基庚烷化合物在制备治疗或改善nlrp3炎症小体相关的炎症免疫性疾病的药物中的应用。

技术总结
本发明提供了莪术中的一种二苯基庚烷化合物——1‑(4‑羟基‑5‑甲氧基苯基)‑7‑(4,5‑二羟基苯基)‑3,5‑二羟基庚烷在制备治疗慢阻肺药物或炎症免疫疾病药物中的应用，结构如下：本发明的二苯基庚烷化合物具有激动肾上腺素能beta2受体和抑制核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)的双靶点活性，在脂多糖诱导的RAW 264.7小鼠巨噬细胞炎症模型上能较好抑制NO的产生，其IC<subgt;50</subgt;为18.85±3.42μM，在脂多糖联合烟雾提取物诱导的A549肺部细胞慢阻肺体外模型上能抑制ERK的磷酸化及NLRP3炎症小体的表达，显示出了良好的抗慢阻肺活性。所以，此二苯基庚烷化合物可用于治疗慢阻肺药物的制备，尤其是炎症性慢阻肺。本发明为慢阻肺治疗提供了新的先导化合物，具有重要的药物研究价值。

技术研发人员：梁鑫淼,王纪霞,侯滔,刘艳芳,赵耀鹏,周维佳,王俊,陆金立
受保护的技术使用者：中国科学院大连化学物理研究所
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13