替加环素在制备抑制肝癌的药物中的应用的制作方法

本发明属于肿瘤学领域，更具体地，本发明涉及替加环素在制备抑制肝癌的药物中的应用。

背景技术：

1、肿瘤是严重影响人类健康的重大疾病，其所导致的死亡率一直占据人类疾病死亡率的前位，极大程度地威胁着患者身心健康。尽管近几年来肿瘤的诊治水平越来越高，但是远未达到人们对于健康生活的需求，还需要大量的研究工作来进一步地提高患者的生存率以及患病后的生活水平。

2、肝癌作为一种恶性程度高的肿瘤，其发病率高、生存率低。目前针对肝癌的主要临床治疗手段如手术、化疗等，对进展期肝癌患者的总体治疗效果不尽人意。

3、肝癌作为一种复杂性疾病，与多种危险因素密切相关。如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、黄曲霉毒素、饮酒和吸烟等危险因素都有助于肝癌的发生发展。由于肝癌恶性程度高，发展速度快，转移能力强，治疗后易复发。单纯的手术治疗、肝动脉结扎插管治疗、介入治疗、局部治疗、放射治疗等治疗手段均难以取得满意的效果。

4、因此，本领域亟待研究和开发提高肝癌的治疗疗效的药物，以期进一步提高患者的生存率以及患病后的生活水平。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种替加环素在制备抑制肝癌的药物中的应用。

2、在本发明的第一方面，提供化合物或化合物组合的应用，用于制备抑制肝癌的组合物；所述的化合物或化合物组合为：替加环素；或,替加环素与mek抑制剂的组合。

3、在一个或多个实施方案中，所述的抑制肝癌包括：预防、缓解和/或治疗肝癌。

4、在一个或多个实施方案中，所述的肝癌包括早期、中期或晚期肝癌。

5、在一个或多个实施方案中，所述的肝癌包括肝细胞癌。

6、在一个或多个实施方案中，所述的替加环素与mek抑制剂的组合用于抑制耐药性的肝癌。

7、在一个或多个实施方案中，所述耐药性的肝癌为：对单独使用替加环素或mek抑制剂的敏感性低的肝癌。

8、在一个或多个实施方案中，所述的mek抑制剂包括(但不限于)：曲美替尼(trametinib)，考比替尼(cobimetinib)，司美替尼(selumetinib)，pd184352，u0126-etoh，ko-947，azd0364。

9、在一个或多个实施方案中，替加环素与mek抑制剂的组合中，替加环素与mek抑制剂的摩尔比例为16～400:1.

10、在一个或多个实施方案中，替加环素与mek抑制剂的摩尔比例为30～200:1(如40:1，50:1，60:1，70:1，80:1，90:1，100:1，120:1，140:1，160:1，180:1)。

11、在一个或多个实施方案中，在细胞水平上(作用于肝癌细胞时)，所述mek抑制剂的终浓度为25～1250nm，较佳地50～1000ug/ml，更佳地80～800nm；如100nm、120nm、150nm、180nm、200nm、250nm、300nm、500nm、600nm、700nm。

12、在一个或多个实施方案中，在细胞水平上(作用于肝癌细胞时)，所述替加环素的终浓度为2～80μm，较佳地为4～60μm，更佳地为6～50μm；如7μm、8μm、10μm、12μm、16μm、18μm、20μm、25μm、30μm、40μm、55μm。

13、在一个或多个实施方案中，在动物水平上，替加环素与mek抑制剂的组合中，替加环素与mek抑制剂的重量比例为20～1000:1；较佳地50～500:1；更佳地，100～300:1；更佳地150～250:1。

14、在本发明的另一方面，提供一种用于特异性抑制肝癌的药物组合物或药盒，包括：替加环素，以及mek抑制剂；较佳地，所述的肝癌为耐药性的肝癌。

15、在一个或多个实施方案中，所述用于特异性抑制肝癌的药物组合物或药盒中，替加环素与mek抑制剂的摩尔比例为16～400:1；更佳地，替加环素与mek抑制剂的摩尔比例为30～200:1(如40:1，50:1，60:1，70:1，80:1，90:1，100:1，120:1，140:1，160:1，180:1)。

16、在一个或多个实施方案中，所述的药物组合物的剂型是：注射剂，输液剂，片剂，胶囊剂，丸剂；较佳地为注射剂。

17、在一个或多个实施方案中，所述的药盒中，所述的替加环素及mek抑制剂被独立地分置于不同的容器/包装中(较佳地按照比例分置)，或者两者被混合于同容器/包装中。

18、在一个或多个实施方案中，所述的药盒中还含有：使用说明书，说明抑制癌症的方法。

19、在本发明的另一方面，提供一种用于抑制肝癌的混合物，所述混合物由替加环素，以及mek抑制剂组成；较佳地，所述的肝癌为耐药性的肝癌。

20、在本发明的另一方面，提供一种制备抑制肝癌的药物组合物或药盒的方法，包括：将替加环素与mek抑制剂混合；或将替加环素与mek抑制剂置于同一药盒中；较佳地，所述的肝癌为耐药性的肝癌。

21、在一个或多个实施方案中，将替加环素与mek抑制剂混合后，还包括与药学上可接受的载体或赋形剂混合。

22、在一个或多个实施方案中，所述的替加环素，或替加环素与mek抑制剂的组合，根据用药疗程分为单位剂型。

23、在本发明的另一方面，提供一种提高mek抑制剂(作为抗肿瘤药物时)的抑制肝癌的效果的方法，所述方法包括：以替加环素与mek抑制剂混合应用于抑制肝癌，或联合应用于抑制肝癌；较佳地，所述的肝癌为耐药性的肝癌。

24、在一个或多个实施方案中，可以是非治疗性的方法，或细胞水平上的方法，或体外的方法。

25、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案，这些组合的方案也被包含在本发明中。

技术特征：

1.化合物或化合物组合的应用，用于制备抑制肝癌的组合物；所述的化合物或化合物组合为：

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的替加环素与mek抑制剂的组合用于抑制耐药性的肝癌；较佳地，所述耐药性的肝癌为：对单独使用替加环素或mek抑制剂的敏感性低的肝癌。

3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的mek抑制剂包括：曲美替尼，考比替尼，司美替尼，pd184352，u0126-etoh，ko-947，azd0364。

4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，替加环素与mek抑制剂的组合中，替加环素与mek抑制剂的摩尔比例为16～400:1；更佳地，替加环素与mek抑制剂的摩尔比例为30～200:1；或

5.一种用于特异性抑制肝癌的药物组合物或药盒，包括：替加环素，以及mek抑制剂；较佳地，所述的肝癌为耐药性的肝癌。

6.如权利要求5所述的用于特异性抑制肝癌的药物组合物或药盒，其特征在于，替加环素与mek抑制剂的摩尔比例为16～400:1；更佳地，替加环素与mek抑制剂的摩尔比例为30～200:1。

7.一种用于抑制肝癌的混合物，所述混合物由替加环素，以及mek抑制剂组成；较佳地，所述的肝癌为耐药性的肝癌。

8.一种制备抑制肝癌的药物组合物或药盒的方法，包括：将替加环素与mek抑制剂混合；或将替加环素与mek抑制剂置于同一药盒中；较佳地，所述的肝癌为耐药性的肝癌。

9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，将替加环素与mek抑制剂混合后，还包括与药学上可接受的载体或赋形剂混合。

10.一种提高mek抑制剂的抑制肝癌的效果的方法，其特征在于，所述方法包括：以替加环素与mek抑制剂混合应用于抑制肝癌，或联合应用于抑制肝癌；较佳地，所述的肝癌为耐药性的肝癌。

技术总结
本发明提供了一种替加环素在制备抑制肝癌的药物中的应用。本发明首次揭示替加环素(Tigecycline)对于肝癌具有非常显著的抑制作用。对于一些药物敏感性低的肝癌细胞，将替加环素与MEK抑制剂联合应用，两者发挥协同增效功能，对于药物敏感性低的肝癌具有极为显著的抑制作用。

技术研发人员：覃文新,金浩杰,周洋洋,王思颖
受保护的技术使用者：上海市肿瘤研究所
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13